Муковисцидозбен ауыратын балалардағы өкпенің желдету функциясы, аурудың ауырлық дәрежесі (әдеби шолу)

Муковисцидоз (МВ) – трансмембранды өткізгіштіктің реттегішінің генінің мутациясымен (CFTR) байланысты полиорганды манифестация мен ең жиі моногенді зерттелетін аурулардың бірі. МВ кезіндегі зақымданудың полиоргандылығы, науқастардың өмір сүру ұзақтығының төмендігі( орташа жыл), ерте мүгедектік емдеу іс-шараларын тұрақты жүргізу және диспансерлік бақылау қажеттілігін білдіреді. Біздің елде МВ маңызды медициналық-әлеуметтік проблема болып табылады, бұл отбасының, практикалық денсаулық сақтау органдарының және жалпы қоғамның МВ-мен ауыратын науқастарды диагностикалауға, емдеуге, оңалтуға және әлеуметтік бейімдеуге үлкен моральдық, физикалық және материалдық шығындарына байланысты. Дамыған елдерде соңғы жылдары нәрестелер, жасөспірімдер жасындағы МВ науқастарының және ересектер санының өсуі байқалады, бұл оның балалар жасындағы феталдық аурудан, ересектердің созылмалы патологиясына біртіндеп өзгеруін көрсетеді. Қазіргі уақытта АҚШ-та МВ науқастарының саны 30000-нан астам, Еуропада 35000-нан астам адамды құрайды.Ал Қазақстанда шамамен 150 бала ауырады. Қазіргі таңда РФ-да 2600 науқас есепте тұр, оның ішінде 2000 бала. Алайда, РФ-да МВ науқастарының саны шамамен 12000 құрауы тиіс. Әлбетте, көптеген науқастар дер кезінде диагностикаланбайды. Бұл науқастардың орташа өмір сүру ұзақтығы дамыған елдерде соңғы 30 жылда 14 - тен 32 жасқа дейін (35-40 жас), РФ-да 16-дан 24-ке дейін (29 жасқа дейін) өсті [1,2,3].

МВ генін сәйкестендірген сәттен бастап МВ-ға ұқсас, бірақ классикалық сипаттамаға сәйкес келмейтін аурулар анықталады: ұрық шығаратын өзектің екі жақтан да болмауы (CBAVD), диссеминирленген бронхоэктаз, созылмалы панкреатит және диффузды панбронхиолит. ДДҰ-ның, халықаралық муковисцидоз қауымдастығының, Еуропалық тақырыптық желінің муковисцидоз мәселелері бойынша тағайындалған жұмыс тобы, муковисцидоздың төмендегі АХЖ-11 үшін жіктеу жобасын әзірледі (2005 ж.):

1. Панкреатикалық жеткіліксіздігі бар классикалық МВ (PI);

2. Ұйқы безінің бұзылмаған функциясы бар классикалық МВ (PS);

1. Оқшауланған обструктивті азооспермия;
2. Созылмалы панкреатит;
3. Аллергиялық бронх-өкпе аспергиллезі (ABPA);
4. Бронхоэктаз диссимилияциясы;
5. Диффузды панбронхиолит;
6. Склерозды холангит;
7. Неонаталды гипертрипсиногенемия.

МВ науқастарының өмір сүру ұзақтығы мен сапасына, еркін радикалдарды және протеолитикалық ферменттерді (эластаз) шығаратын нейтрофилдердің қарқынды көші-қонымен айқын иммундық жауаппен сипатталатын тыныс алу органдары тарапынан бұзылулар әсер етеді. Бұл кезде аурулардың өкпе мен кеңірдектің кілегейінде ауруға қарсы цитокиндердің құрамы қатты өседі (СЕН, ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8) [4,5,6].

Осылайша, МВ науқастарының иммундық жүйесі артық антигендік жүктеме жағдайында жұмыс істейді, бұл ағзаның бейімделу жүйелерін тұрақты жұмылдыруды талап ететін перманентті стресс ретінде қарастыруға болады. МВ кезіндегі емдік терапияның тиімділігі, ауруды болжаудың ерте диагностикалауға және МВ науқасты уақытылы есепке қоюға тікелей байланысты[7,8,9].

МВ-да әдетте: өкпе, ішек және аралас (өкпе-ішек) түрлері бөлінеді. Ең кең тараған МВ өкпе түрі болып табылады, осыған байланысты бұл ауру кезінде өкпенің желдету қызметінің бұзылуын зерттеу өзекті болып табылады, өйткені ол, аурудың жағдайының қаншалықты ауыр екендігін жиі анықтайды.

МВ кезіндегі негізгі ақаумен байланысты биохимиялық бұзылулар бактериялық отарлаудың дамуына әкеледі. Микроорганизмдердің қосылуы және олардың кейіннен отарлануы секрет сипатының өзгеруіне, өкпеде жоғары осмолярлық қысымға, сондай-ақ эпителиалды жасушалардың гликоконъюгаттарының өзгертілген құрамына ықпал етеді. Сонымен қатар, бронхтардың саңылауындағы ортаның осмолярлық қысымның өзгеруі клеткалық және молекулалық деңгейлерде микробқа қарсы қорғаныс жүйелерінің белсенділігінің төмендеуіне әкеледі. Бактериялық инфекциялар (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) муковисцидоздың өкпе түріне тән. Көптеген гипотезалар Рѕ aeruginosaтың муковисцидозда зақымданған өкпе тініндегі жоғары дәрежеде себілуін және мукоцилиарлық жүйенің ағзаны микробпен тұқымданудан қорғай алмауын түсіндіре алады. Қосымша зерттеулер зақымданудың бір бөлігін спецификалық бактериялық инфекциямен, ал бір бөлігін мукоцилиарлық клиренстің спецификалық емес төмендеуімен түсіндіруге болатынын көрсетті .

Басқа зерттеулер CFTRтің Ps aeruginos кезінде, рецептор ретінде жұмыс істейтінін көрсетті, ол жасушаға бактерияларды тасымалдау және олардың жоюын қамтамасыз етеді. Муковисцидоз кезінде осы ақуыздың функциялық белсенділігінің бұзылуына байланысты бұл механизм бұзылады [10,11,12,13]. Кейбір тәжірибелік деректерде Ps. Aeruginosa және St.aureus көбінесе эпителиалды жасушалардың бетінде емес, шырышты қабатта орналасады делінген, бұл инфекциялардың дамуына әсер ететін негізгі фактор жасушалардың өзгеруі муковисцидоз ауруына тән болып табылады. Альтернативті концепция респираторлық эпителий жасушаларының люминалды мембранасында МВ кезінде натрий хлоридінің концентрациясы жоғарылайды, бұл тыныс алу жолдарының беткі сұйықтығының тұз-сезімтал антимикробтық пептидтерінің қорғаныс функцияларының төмендеуіне әкеледі. МВ науқастарының сілекейінде белсенді муциннің аз мөлшері бар. Өкпеде тіршілік ету муцинінің тапшылығына байланысты, бұл қабыну процесін дамыту үшін негізгі фактор болып табылады[14,15,16,17].

Жоғарыда келтірілген факторлардың патофизиологиялық маңыздылығы бойынша әлі күнге дейін ғалымдар арасындағы пікірталастар жүргізілетініне қарамастан, МВ ауруы кезінде басты мәселе бактериялық инфекция емес, ол тыныс алу жолдарының дамуындағы негізгі мән болып саналады. Альтернативті концепция респираторлық эпителий жасушаларының люминалды мембранасында МВ кезінде натрий хлоридінің концентрациясы жоғарылайды, бұл тыныс алу жолдарының беткі сұйықтығының тұз-сезімтал антимикробтық пептидтерінің қорғаныс функцияларының төмендеуіне әкеледі. Бірақ қалыпты қорғаныс пептидті гипертониялық емес, изотониялық тұздарға тән. Өкпеде тіршілік ету муцинінің тапшылығына байланысты, бұл қабыну процесін дамыту үшін негізгі факторы болып табылады.

МВ кезіндегі инфекциялық процесс жасушалық және гуморальды қорғау жүйелерінің алғашқы зақымдануымен байланысты емес және эндобронхиальды таралу және бактериялық флораға тән ерекшеліктері бар: МВ – Staphiloccus aureus және Psudomonas aeruginosa кезінде жиі кездесетін қоздырғыштар. Соңғы онжылдықта Bukholderia cepacia ерекше көңіл бөлінеді.

МВ бронхында қабыну процесінің дамуында нейтрофильді эластаза маңызды рөл атқарады. Ол өкпе тінінің эластинін бұзу қабілетіне ие, 1-протеиназа тежегішін және сондай-ақ босатылатын протеогликандарды инактивациялайды.

Протеиназа мен олардың ингибиторларының жоғарылауы біріншіден эпителиальдық жасушаның жоғарылауы нәтижесінде фибронектинді немесе кірпікшелердің PS aeruginosa адгезиясының ұшырауына алып келеді. PS aeruginosa персистенциясы МВ науқастарында ерекше антиденелердің үлкен санының түзілуіне әкеледі, олардың антигенмен байланысу нәтижесінде иммундық кешендер пайда болады. Олар МВ иммунопатологиясында маңызды рөл атқарады, ал олардың титрлері аурудың ауырлығымен коррелирленеді. Клиникалық бақылау және бірқатар зерттеулер өкпелік өзгерістер генотипке байланысты деп болжайды. Өкпелік асқынулар мен CFTR-генотип арасындағы белгілі бір байланыстар байқалады:

миссенсмутация (R117H және А455Е) кезінде өкпенің жеңіл зақымдануы дамиды, ал МВ, f508del мутациясы бойынша гомозиготалы және f508delнонсенс- мутациясы аймағы бойынша гетерозиготалы және нуклеотид- байланыстыратын домендер (NBF) көбінесе Ps aeruginosa инфекциясына сезімтал, ал барлық МВ науқастар F508del мутация бойынша гомозиготталы, өкпенің ауыр зақымдануларына ие[18,19].

МВ науқастарында мутациясы және ұйқы безінің функциясының сақталуы, өкпенің ауыр зақымдануы байқалады. PS aeruginosa колонизация қаупі төмен. Бұл ұйқы безінің функциясының бұзылуының пайда болуы мен өкпе функциясының арасындағы өзара байланыс мүмкіндігін болжауға мүмкіндік береді. Алайда, басқа авторлардың мәліметтері бойынша, ұйқы безінің зақымдалу сипатына қарағанда өкпенің зақымдалу сипаты CFTR-генотипке тікелей байланысты емес.

МВ науқастарында өкпенің ауыр зақымдануы лектин-2 (MBL-2) протеиннің маннозобайланыстырғыш деңгейінің төмен болуына тікелей байланысты, олар өз деңгейінде микроорганизмдердің фагоцитоздық опсонизациясына қатысады[20,21,22]. Сондай-ақ МВ науқастарында MBL аллель, MBL сарысулық концентрациясының төмендеуі, әр түрлі инфекциялардың жоғарылауына ықпал етеді. МВ патогенезінде тыныс алу жолдарының сурфактантты қабатының ақуыздарын кодтайтын гендер ерекше рөл атқарады. МВ науқастарындағы сурфактантты ақуыздардың 1-ші және 2-ші гендерінің мутациялануы,ол жерде бактериялық колонизация қаупінің жоғарылауымен байланысты. Әлі күнге дейін CFTR-ақуыз аурудың дамуына қалай әсер ететіні туралы пікірталастар жүргізіледі. CFTR белок хлорлы арна ретінде жұмыс істейді және жасушаішілік кеңістіктен жасушааралық кеңістікке хлор иондарын тасымалдайды. CFTR-ақуыз белсенділігінің азаюына байланысты хлоридтердің секрециясы төмендейді және хлор иондары концентрацияның осмотикалық градиентінің әсерінен ғана тасымалданады, осылайша эпителиалды жасушалардың бетінде судың секрециясы азаяды. Бірақ бұл механизм жалғыз емес. Қосымша механизм cftr белоктың натрий иондарының абсорбция ингибиторлары ретінде жұмыс істеуі болып табылады, осылайша трансмембранды реттегіш белоктың функционалдық белсенділігінің азаюы кезінде эпителиалды натрий арналары арқылы натрий мен судың абсорбциясы артады. Осы механизмнің екеуі де (хлор секрециясының азаюы және натрий гиперабсорбциясы) муковисцидоз кезінде өкпенің зақымдануының дамуында өте маңызды,соның салдарынан олар тыныс алу жолдарындағы үстіңгі сұйықтықтың мөлшерінің азаюына себепші болады. Сұйықтық мөлшерінің төмендеуі, өз кезегінде, жыпылықтайтын (мерцальді) эпителийдің кірпікшелерінің коллапсына және мукоцилиарлық клиренстің азаюының себебі болып табылады. Бұл аурудың даму механизмі туралы әртүрлі ұқсас ұғымдарға сүйене отырып, муковисцидоз кезінде клиренс болмауы керек деп болжауға болады, бірақ ол шындыққа жанаспайды[23,24,25,26].

Медиаторлардың жергілікті өндірілуі CFTR-тәуелді және CFTR-тәуелді хлорид секрециясын

индукциялай отырып, тыныс алу жолдарындағы беткей сұйықтықтың көлемін динамикалық реттеуде маңызды рөл атқарады[27,28]. Эпителиалды жасушаларда Р2У рецепторлар бар, олардың қызметі АТФ белсендіре отырып, CFTR хлор секрециясын тәуелсіз альтернативты хлор каналы арқылы өткізеді. Бұл механизм in vitro жолында беткейлік тыныс алу жолдарында сұйықтықтың ұлғайуына алып келеді. Респираторлық синцитиалды вирус және респираторлық эпителиядағы АТФ-азиялық белсенділікті арттыратын басқа да вирустар АТФ санының азаюы есебінен компенсаторлық механизмдерді бұзады, бұл олардың муковисцидозбен ауыратын пациенттердің жай-күйіне теріс әсерін түсіндіреді [29,30,31,32]. АТФ аналогтары мукоцилиарлы клиренсті жоғарлатады.

Муковисцидоз кезінде бронх-өкпе процесінің клиникалық-функционалдық сипаттамасы және

заманауи функциялық диагностикалық әдістер.Өкпенің созылмалы зақымдануы - муковисцидоздың аса маңызды клиникалық көрінісі. Муковисцидозы бар емделушілер көбінесе инфекция және нейтрофильді қабыну салдарынан пайда болған тыныс алу бұзылуынан қайтыс болады. Патогенді микрофлоралар тыныс алу жолдарының созылмалы қабынуын жасады, бұл өз кезегінде өкпе тінінің деструкциясына ықпал етіп, тыныс алу жетіспеушілігінің дамуына әкеледі. Сондықтан тыныс алу жеткіліксіздігі МВ кезінде өлімнің негізгі себебі болып табылады [33,34,35]. Муковисцидоз ауруының негізгі клиникалық бейнесі болып, созылмалы бронх-өкпе процесі болып табылады және ол тыныс алу жолдарының обструкциясы түрінде әртүрлі дәрежесімен өтеді [36,37]. Нәресте өмірінің алғашқы апталарында, бронх-өкпе жүйесі тарапынан болатын өзгерістер туу кезінде шырышты бездердің гипертрофиясы, кеңірдектің бокал тәрізді жасушаларының және ірі бронхтардың өзектерінің бекітілуі мен гиперплазиясы түрінде анықталады. МВ басқа ерте көріністеріне жедел және созылмалы перибронхиолярлық инфильтрация жатады. Бұл ерте өзгерістердің нәтижесі перифериялық тыныс алу жолдарының обтурациясы болып табылады. Концентрацияланған қанықпаған ерітіндіні түрінде келетін тұтқыр бронхиалды секрет - бронх эпителийінің патологиялық өзгерген кірпіктерінің қозғалысын тежейді, соның нәтижесінде секрет компоненттері тұнбаға оңай түседі. Нәтижесінде бронхтардың өздігінен тазалану механизмі бұзылады. Бұл патогенді флораның өсуіне, ол өз кезегінде жедел қабынуға, бронхиолиттер мен бронхиттердің дамуына ықпал етеді. Өмір сүрудің бірінші жылында немесе кейінірек, вирусты инфекциядан кейін, микробқа қарсы қорғаудың жергілікті механизмдерінің тиімділігін төмендететін вирусты инфекциядан кейін, тыныс алу жүйесінің төменгі респираторлық жолының бөлімдеріне, әртүрлі патогенді микробтардың көптеген саны енеді.

Созылмалы қабыну өкпе құрылымдарының зақымдануына әкеледі. Бронх қабырғаларының

қабынуына жауап ретінде, бронхтардың тегіс бұлшықет жасушалары санының ұлғаюымен және қалыңдатумен әрекет етеді, бұл көбінесе шеткергі тыныс жолдарында байқалады. Аурудың соңғы сатысындағы МВ науқастарындағы бронх қабырғаларының қалыңдауы салыстырмалы түрде қарасақ, демікпелік статусы кезінде қайтыс болған астматиктерге қарағанда жоғары болды .Тыныс алу жүйесінің қабыну дәрежесін көрсететін жақсы диагностикалық нәтижелерболып, бронх кілегейінің микроэлементтік құрамын заманауй классикалық және жаңа әдістермен зерттеу болып табылады [38,39,40].

Жалпы түрде және кристал түзуші заттарды (NaCl, CuCl2) қосумен, бақылау тобымен салыстырғанда әр түрлі диффузды обструктивті бронх – өкпе ауруларынан (БӨА) зардап шегетін 5 жастағы 100 баланың биосұйықтықтарына кристаллографиялық зерттеу жүргізілді. Бақылау тобы - осыған ұқсас жастағы сау 30 бала (Денсаулық тобы I). Обструктивтік бронхитте (ОБ), муковисцидозда (MB), бронх демікпесінде (БА) кристаллографиялық көрініс әрбір кіші топта тән құрылымдық белгілерді анықтауға мүмкіндік берді. Дені сау балалар мен ОБ, MB, БА ауыратын балаларда кристаллографиялық сурет арасындағы анықталған айырмашылықтар кешенді кристаллографиялық зерттеуді объективті диагностикалық және дифференциалды - диагностикалық процедура ретінде ұсынуға мүмкіндік берді. "Классикалық" диагностикалық стандарттарды теру әдістерінің бірі сәулелік диагностика болып табылады.

Өкпе ауруларының жиі кездесетін белгілері болып бронхоэктаз табылды, олар балаларда (85%) құраса, бронхиальды қабырғаның қалыңдауы - у 42 (76 %), мозаикалық перфузия - у 39 (71 %),

центрилобулярлық түйіндер - у 24 (38 %), шырышты тығындар - у 23 (42 %) құрады. Өкпе тамырларында лимфа түйіндерінің көбеюі - 12 (22 %) балада, ателектазалар - 15 (27 %), буллалық ісінулер - 4 (7 %), сондай- ақ пневмоторакс-2 (3,6 %) құрады.Тыныс алу бұзылыстарын бағалау үшін, әрине, аурудың ерте даму кезеңдерінде тыныс алу жүйесінің функциясының өзгеруін бақылауға және дер кезінде түзетуге мүмкіндік беретін функционалдық зерттеулер ақпараттық болып табылады. Өкпенің сыртқы тыныс алу қызметін зерттеу - обструктивті бұзылыстардың кезіндегі ауа қалдығының көлемнің ұлғаюын анықтады.

Сондықтан, ЖОӘ әдісі обструктивті бұзылыстарды тануға ғана емес, сонымен қатар оларды орталық және перифериялық белгілерге саралауға, яғни ұсақ тыныс алу жолдарының қызметін зерттеуге мүмкіндік береді.

Әдебиеттер

1. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Метод.рекомендации / Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Воронкова А.Ю. и др. – М., 2005. – 109 с.
2. Нукушева С.Г., Святова Г.С., Иманкулова К.Д., Шарипова М.Н. Муковисцидоз в Казахстане // Клиническая медицина. – 2013. - №2(28). - С. 92-98.
3. Клиника, диагностика тяжелых форм муковисцидоза у детей //Н.Б. Мерзлова., Л.И. Каржавина., В .А. Кустпова., В. В. Шадрина /Пермский медицинский журнал -2005 - Т 22 - №4 -С 136-138
4. РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗРК) Версия: Клинические протоколы МЗРК- 2018
5. Dodge J.A., Lewis P.A., Stanton M. et al. Cystic fibrosis mortality and survival in the United Kingdom, 1947 to 2003 // Eur. Respir. J. – 2006. – Dec 20.
6. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы. Методические рекомендации. Издание третье (первое 2001) переработанное и дополненное / под ред. Капранова Н. И., Каширской Н. Ю. М.: 4ТЕ Арт. — 2008, стр.124.
7. Петрова Н. В. Определение относительных частот некоторых мутаций гена CFTR и анализ гаплотипов сцепленных с ними ДНК-маркерных локусов в Популяции России. Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1996. стр.24.
8. Гембицкая Т.Е. Клинические особенности диагностики и лечения некоторых наследственно обусловленных заболеваний органов дыхания у взрослых // Автореф. дисс. .докт. мед. наук. Л., 1987, стр.40.
9. ЖеленинаЛ.А. Муковисцидоз у детей: (Клинико-генетические особенности, инфекционный процесс в легких, лечение) // Автореф. дисс. .докт. мед. наук. С.П.,1998, стр. 43.
10. Животовский Л. А. Популяционная биометрия. // М.: Наука. -1991. -стр.271.
11. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе E.H., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых // Пульмонология, 2001, №3, стр.38-41.
12. Rock M.J., Mishler E.H., Farrell P.M. et al. Newborn screening for cystic fibrosis is complicated by agerelated decline in immunoreactivetrypsinogen levels // Pediatrics. – 1990. – Vol. 85, No. 6. – P. 1001– 1007.
13. Wilcken B. Newborn screening for cystic fibrosis: techniques and strategies // J. Inherit. Metab. Dis. – 2007. – Aug;Vol. 30, No. 4. – P. 537– 543.
14. Parad R.B., Comeau A.M., Dorkin H.L. et al. Sweat testing infants detected by cystic fibrosis newborn screening // J. Pediatr. – 2005. – Vol. 147 (3 Suppl.). – P. S69–S72.
15. Федосеев Г.Б. Механизмы обструкции бронхов. СПб.: Медицинское информационное агентство. 1995.
16. Шадрина, В В Экзокринная функция поджелудочной железы у больных муковисцидозом детей/S В Шадрина II Муковисцидоз у детей и взрослых сбст и тез - Ярославль,2007 -С 181-182
17. Захарова Г.П., Янов Ю.К., Шабалин В.В. Мукоцилиарная система верхних дыхательных путей. Изд. 2-е. СПб.: Диалог;2010.
18. Cystic fibrosis genotype-phenotype consortium. Correlation between» genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis // N. Engl. J. Med., 1993. -V.329. — P.1308.
19. Ferrari M., Cremonesi E. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis patients // Ann. Biol: Clin. (Paris). — 1996: —V.54. — №6. — P.235-241.
20. Fonkalsrud E., Ellis D., Shaw A. et al: A combined hospital experience with; fundoplication and gastric emptying procedure for gastroesophageal reflux in children // J. Am. Coll. Surg. 1995. - V.180. - P.449-455.
21. Гембицкая, Т. А. Муковисцидоз сегодня: достижения и проблемы, перспективы этиопатогенетической терапии / Т. А. Гембицкая, А. А. Черменский, Е. П. Бойцова // Рос.журнал «Врач». —2012. — № 2. — С. 5.
22. Гаджимирзаев Г.А. Ринобронхопульмональный синдром. Махачкала: Юпитер; 1998.
23. Амелина Е.Л., Черняк А.В., Черняев А.Я. Муковисцидоз:определение продолжительности жизни. Пульмонология.2001;3:61-64.
24. XVII съезд педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» 15.02.13 г. Клинические рекомендации по ведениюдетей с муковисцидозом. 3-4. Гаджимирзаев Г.А. Поражение ЛОР-органов при наследственной патологии. Новости оториноларингологии и логопатологии. 1995;2:59-61.
25. Borowitz D, Robinson KA, Rosenfeld M, Davis SD, Sabadosa KA, Spear SL, Michel SH, Parad RB, White TB, Farrel PM, Marshall BC, MD, Accurso FJ. Cystic fibrosis foundation evidence-based guidelines for management of infants with cystic fibrosis. J Pediatr. 2009; 155: 73-93.
26. Рославцева Е.А., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Симонова О.И. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни. M.: СоюзпедиатровРоссии, 2011: 48, 49.
27. P.A. Flume, P.J. Mogayzel, K.A. Robinson Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Treatment of Pulmonary Exacerbations. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180: 802–808. 47) Donaldson S.H., Bennett W.D., Zeman K.L., Knowles M.R., Tarran R., Boucher R.C. Mucus clearance and lung function in cystic fibrosis with hypertonic saline. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 241–50.
28. Wark P.A., McDonald V., Jones A.P. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochr. Database Syst. Rev. 2005 (3): CD001506. Doi: 10.1002/14651858.
29. Болезни детского возраста от А до Я / О. И. Симонова [идр.]. — М., 2014. — Вып. 5.
30. Ros M., Casciaro R., Lucca F., Troiani P., Salonini E., Favilli F., Quattrucci S., Sher D., Assael B.M. Hyaluronic Acid improves the tolerability of hypertonic saline in the chronic treatment of cystic fibrosis patients: a multicenter, randomized, controlled clinical trial. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2014; 27 (2): 133–7.
31. Warner JO, et al. Cystic fibrosis in children, in Respiratory Medicine (second edition), London 1995:1330-40.
32. WHO/HGN/ICF(M)A // Guidelines for the Diagnosis andManagement of CF. — Geneva, 1996. — P. 59.
33. Капранов, Н. И. Муковисцидоз / Н. И. Капранов, С. В. Рачинский. — М., 1995. — 188 с.
34. Hodson, M. Cystic Fibrosis-Chapman. — L., 1995. — P. 439
35. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease. A clinical and pathologic study. Am J Dis Child 1938;56:344-99.
36. Чучалин А. Г., Самильчук Е. И. Муковисцидоз- - состояние проблемы. Тер.архив - 1993;65;(3):3-8.
37. Петрова Н. В., Материалы научно-практической конференции РДКБ - М - 1995, с. 96.
38. vanHaren EHJ, et al. Bronchodilator response in adult patients with cystic fibrosis: effects on large and small airways. Eur J Respir Dis 1991;4:301-7.
39. Davis PB, et al. Cystic Fibrosis, Am J RespirCrit Care Med 1996;154:1229-56.
40. Taussig LM. The reproductive system, in Cystic Fibrosis Brugman, S. M. (Еd. L. M. Taussig), Thieme-Stratton, New York 1984;324-7.