Рахиту посвящено большое количество исследований, многие из которых и в настоящее время имеют научное и практическое значение. Интерес к проблеме рахита постоянен, так как он до сих пор является одним из самых распространенных заболеваний в нашей стране. Его частота в различных регионах страны колеблется от 35 до 80,6% [1]. В настоящее время принято говорить о целостной витамин Д-эндокринной системе, обеспечивающей не только регуляцию фосфорно-кальциевого обмена, но и поддерживающей функционирование многих органов и систем. Рецепторы к кальцитриолу, являющемуся гормонально-активной формой витамина Д, обнаружены как минимум в 36 различных тканях организма.
В поперечно-полосатых и гладко-мышечных волокнах, кардиомиоцитах, кератиноцитах, фибробластах кожи, хондроцитах действие гормона, опосредованное данными рецепторами, направлено на регуляцию процессов роста и дифференцировки клеток. Воздействуя на бета-клетки поджелудочной железы, кальцитриол стимулирует синтез и секрецию инсулина; связываясь с рецепторами на медуллярных клетках надпочечников, регулирует синтез катехоламинов. Наличие специфических рецепторов к витамину Д в органах мужской и женской репродуктивных систем обеспечивает антипролиферативное действие, регуляцию фолликуло- и сперматогенеза [2]. Витамин Д поступает в организм двумя путями: с пищей и в результате синтеза в коже под влиянием УФ-лучей. Первый путь связан с поступлением холекальциферола (витамина Д3) с продуктами животного происхождения (животные жиры, печень трески, рыбная икра, яичный желток; в меньшей степени, женское и коровье молоко, сливочное масло). В растительных маслах содержится эргокальциферол (витамин Д2). Всасывание витамина Д происходит в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке в присутствии желчных кислот. Впоследствии он транспортируется лимфатической системой кишечника в виде хиломикронов омолата холекальциферола, образующегося при взаимодействии витамина Д3 с таурохолевой кислотой [3].
Второй путь поступления витамина Д3 в организм связан с образованием его в коже из 7-дегидрохолестерина под воздействием УФ-лучей с длиной волны 280-310 мкм. До недавного времени предполагалась, что эти два пути обеспечения витамином Д равноценны. Однако за последнее время стало известно, что более 90% витамина Д синтезируется при УФ- облучении (УФО), и только 10% поступает с пищей. Образование активных метаболитов витамина Д. Поступая в организм, витамин Д преобразуется в более активные метаболиты путем сложных превращений в печени и почках. Образовавшийся в коже и поступивший с хиломикронами лимфы из кишечника витамин Д связывается со специфическим витамин Д- связывающим белком (Д-СБ), осуществляющим его транспортировку к местам дальнейшего метаболизма.
Часть витамина Д траспортируется Д-СБ в жировую и мышечную ткани, где он фиксируется, представляя собой резервную форму, основное же его количество переносится в печень, где происходит первый этап трансформации - гидроксилирование в позиции С25 с образованием кальцидиола (25(ОН)Д3). Образование кальцидиола катализирует 25- гидроксилаза, содержащаяся на внутренней мембране митохондрий печени. Активность фермента сохраняется и при тяжелых хронических заболеваниях печени, сопровождающихся развитием печеночной недостаточности, что объясняется высоким компенсаторным потенциалом органа. Однако активность 25-гидроксилазы может блокироваться некоторыми лекарственными препаратами, в частности фенобарбиталом.
Кальцидиол - основная форма витамина Д - является отражением Д -витаминного статуса организма. Его концентрация в сыворотке крови находится в пределах 20-50 нг/мл. Уровень 25(ОН)Д3 ниже 10 нг/мл расценивается как гипо-, а ниже 5 нг/мл. - как авитаминоз Д. При P этот показатель может снижаться до неопределяемого уровня (ниже 1-2,5 нг/мл) [3]. Образованный в печени 25-гидроксихолекальциферол переносится с помощью Д-СБ в почки, где в проксимальных извитых канальцах осуществляется второй этап его трансформации, приводящий к образованию гормонально активной формы витамина Д, 1,25(ОН)2Д3-кальцитриола, или альтернативного метаболита 24,25(ОН)2Д3.
В условиях дефицита кальция (Са) и фосфора (P) в организме метаболизм 25(ОН)Д3 идет по пути образования 1,25(ОН)2Д3, основной эффект которого направлен на повышение сывороточной концентрации Са путем усиления его абсорбции из кишечника и реабсорбции в почках, а также посредством резорбции Са из костей. Процесс образования кальцитриола катализируется ферментом альфа-гидроксилазой, локализованной в митохондриях клеток почечных канальцев. При нормальной или повышенной концентрациях Са и P в сыворотке крови нарастает активность фермента 24- гидроксилазы, под воздействием которой образуется альтернативный метаболит 25(ОН)Д3 - 24,25 дигидроксихолекальциферол, обеспечивающий фиксацию Са и P в костной ткани [3]. Концентрация 1,25(ОН)2Д3 и 24,25(ОН)2Д3 составляет соответственно 20-50 пг/мл и 1-3 нг/мл. C момента начала активного изучения метаболизма витамина Д все больше данных свидетельствуют о его отличии от типичных витаминов и указывают на сходство между кальцитриолом и гормонами [4].
В частности: - витамин Д не является кофактором ни одного из известных ферментов, в отличие от большинства витаминов; - витамин Д может самостоятельно синтезироваться в организме, причем синтез его происходит из ацетата и холестерина, подобно всем стероидным гормонам; - синтезируясь в неактивном состоянии, витамин Д проходит этапы трансформации с образованием активных метаболитов, при этом его биологическое действие проявляется вдали от места своего непосредственного образования; - подобно гормонам, витамин Д имеет свои определенные органы-мишени с наличием в них специфических рецепторов, имеющих высокое сродство для лиганда.
После взаимодействия кальцитриола с рецептором последний изменяет свою конфигурацию, проходит через цитоплазматическую мембрану, избирательно связывается с регуляторными областями соответствующих генов, результатом чего является их экспрессия с последующим синтезом специфических белков (Са-связывающий белок, остеокальцин, сперминсвязывающий белок, орнитинкарбоксилаза, щелочная фосфатаза и др.). Рецепторы к кальцитриолу обнаружены в большинстве тканей организма, объясняя многогранную роль 1,25(ОН)2Д3 в регуляции внутриклеточного метаболизма Са, роста и дифференцировки клеток [5-6]. Витамин Д является важнейшим регулятором фосфорно- кальциевого метаболизма, обеспечивая необходимый уровень данных элементов для адекватного остеогенеза. В кишечнике кальцитриол осуществляет регуляцию абсорбции Са после связывания со специфическими рецепторами энтероцитов.
В области щеточной каймы 1,25(ОН)2Д3 вызывает быстрое открытие кальциевых каналов и транспорт Са в клетку. Данный процесс обусловливается негеномным эффектом кальцитриола и достигается в течение нескольких минут. Внутри клетки 1,25(ОН)2Д3 стимулирует образование Са-связывающего белка в течение нескольких часов после попадания в кишечник. Данный белок имеет более высокое сродство к ионам Са, чем компоненты мембраны щеточной каймы и обеспечивает направленный ток ионы Са в сторону базолатеральной мембраны. В области базолатеральной мембраны 1,25(ОН)2Д3 стимулирует активность АТФ-зависимого кальциевого насоса, сродство к которому Са выше, чем к Са- связывающему белку, вследствие чего происходит активный перенос ионов Са из энтероцита в межклеточное пространство [7-8].
В настоящее время большое внимание уделяется иммуномодулирующему и противовоспалительному эффектам кальцитриола. Открытие рецепторов к кальцитриолу на многих клетках иммунной системы, а также способности мононуклеарных фагоцитов к продукции 1,25(ОН)2Д3 явилось доказательством участия витамина Д в функционировании иммунной системы [9]. Рецепторы к витамину Д обнаружены на активированных Т-лимфоцитах, макрофагах. Максимальные их концентрации отмечаются на незрелых лимфоцитах тимуса и зрелых СД8-клетках [10]. В-лимфоциты экспрессируют рецепторы к 1,25(ОН)2Д3 в незначительном количестве [11]. Кальцитриол ингибирует секрецию макрофагами ИЛ 12-цитокина, определяющего дифференцировку «наивных» Т-хелперов в Т-хелперы 1-го типа [12]. За счет прямого воздействия на активированные Т-лимфоциты 1,25-дигидроксихолекальциферол уменьшает продукцию ими противовоспалительных цитокинов - ИЛ2, ГМ-КСФ.
Кальцитриол способен ингибировать пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, а также стимулировать активность Т-супрессоров, поддерживая резистентность организма к собственным антигенам [9, 13]. 1,25(ОН)2Д3 не оказывает непосредственного влияния на В-лимфоциты, однако, взаимодействуя с Т-хелперами, нивелирует их активирующее влияние на продукцию антител В-клетками [13]. Клинически иммуномодулирующее действие витамина Д выражается в его способности в эксперименте предотвращать развитие и уменьшать выраженность клинических проявлений таких заболеваний, как рассеянный склероз, системная красная волчанка, сахарный диабет 1-типа, ревматоидный артрит [10, 14]. Эффект кальцитриола при данных состояниях обусловлен действием гормона на составляющие реакций иммунного ответа, опосредованных Т-хелперами 1-го типа [14].
Новые данные о физиологической роли витамина Д в организме привели к изменению взглядов на него только как на типичный витамин. Несмотря на то, что многие аспекты метаболизма холекальциферола остаются до настоящего момента неизвестными, полученные результаты исследования влияния кальцитриола на многие системы организма открывают новые возможности применения активных метаболитов витамина Д в терапии многих заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
- В.И. Струков, Л.Г. Радченко и соавт. Клинико-метаболические особенности рахита у детей, родившихся от матерей с остеопеническим синдромом // Педиатрия. М., 2004. № 5. - С.24-26.
- И.Н. Захарова, Н.А. Коровина, Ю.А. Дмитриева Роль метаболитов витамина Д при рахите у детей // Педиатрия. М., 2010. № 3. - С.68-73.
- П.В. Новиков Рахит и наследственные рахитоподобные заболевания у детей. М,: Триада-Х, 2006. - С. 24-43.
- В.И. Струков Рахит и остеопороз. Пенза: Изд. Пензенского государственного университета, 2004. - С. 40-43, 46-48.
- А.Н. Казюлин Витамин Д: монография. М.: ГОУ НТЦ АМТ, 2007. - С.17-19.
- Lips P. Vitamin D physiology. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2006; 92 (1): 4-8.
- Johnson J.A., Kumar R. Renal and intestinal calcium transport: roles of vitamin D and vitamin D-dependent calcium binding proteins. Semin Nephrol. 1994; 14 (2): 119-128.
- Wasserman R.H, Fullmer C.S. On the molecular mechanism of intestinal calcium transport. Adv. Exp. Med. Biol.1989; 249: 45-65.
- Hayes C.E., Nashold F.E., Spach K.M., Pedersen L.B. The immunological functions of the vitamin D endocrine system. Cell. Mol. Boil 2003; 49 (2): 277-300.
- Deluca H.F., Cantorna M.T. Vitamin D: its role and uses in immunology. FASEB J.2001; 15 (14): 2579-2585.
- Kizaki M, Norman A.W., Bishop J.E. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor RNA: expression in hematopoetis cells. Blood. 1991; 77(6): 1238-1247.
- Lemire J.M. 1,25-dihydroxyvitamin D3 - a hormone with immunomodulatory properties. Z.Rheumatol. 2000; 59(1): 24-27.
- Thomasset M. Vitamin D and the immune system. Pathol. Boil. (Paris). 1994; 42 (2): 163-172.
- Cantorna M.T., Zhu Y., Froicu M., Wittke A. Vitamin D status, 1,25-dihydroxyvitamin D3 and the immune system. Am. J. Clin. Nutr.2004; 80: 1717-1720.