Разработка технологии приготовления суппозиториев «липаргин» андрогенного действия

АННОТАЦИЯ

В настоящем исследовании рассмотрены современные аспекты патогенеза и проблемы лечения мужского бесплодия, а также попытки их разрешения, имеющие как медицинскую, так и социальную значимость. Показана актуальность создания и разработки новых безопасных и эффективных лекарственных препаратов для терапии мужской инфертильности. Разработана технология приготовления суппозиториев андрогенного действия в аптеке и промышленных условиях.

Ключевые слова: андрогенные препараты, липофильный экстракт, аргинин, суппозитория, разработка технологии.

Бесплодие в браке - одна из наиболее важных и сложных медико-социальных проблем. В настоящее время, согласно статистическим данным, особое место в структуре бесплодия отводится мужскому фактору, который составляет почти 50 % [8, 19]. Известно много этиологических факторов, приводящих к инфертильности у мужчин. К наиболее частым причинам относятся: воспалительные заболевания мочеполовых органов, сексуальные нарушения, заболевания, передающиеся половым путем, различные метаболические, эндокринные, иммунные, сосудистые нарушения и др. [12, 18, 20, 23]. К неблагоприятным факторам из повседневной жизни можно отнести: злоупотребление алкоголем и никотином, принятие горячих ванн, частые стрессовые ситуации, прием антибиотиков, стероидных гормонов, сульфаниламидов, нитрофуранов и других медикаментов, хроническая усталость, неполноценное питание, авитаминоз, проживание в экологически неблагоприятной местности и т.д. [12, 23].

Поэтому создание и внедрение в медицинскую практику новых эффективных лекарственных препаратов (ЛП) для лечения разнообразных вариантов мужской инфертильности является актуальной задачей и перспективным направлением фармации.

Для изучения ассортимента ЛП андрогенного действия при лечении нарушений репродуктивной деятельности мужчин нами была проанализирована их номенклатура на фармацевтическом рынке Украины.

К сожалению, полученные данные говорят о том, что рынок лекарственных средств отечественного производства, представлен незначительным ассортиментом препаратов, используемых при лечении МБ и сейчас нет достаточно надежного средства, которое бы обеспечивало полное выздоровление (рис. 1.).

Кроме того ассортимент ЛП для лечения МБ представлен в основном гормональными препаратами (ГП) и препаратами, содержащими силденафила цитрат (виагра, супервига, потенциале и др.), применение которых вызывает ряд побочных эффектов. Например, использование ГП ведет к уменьшению продукции естественного андрогенного гормона (тормозится продукция гонадотропного гормона гипофиза, стимулирующего клетки семенников; при длительном назначении андрогенов развивается атрофия клеток, вырабатывающих тестостерон). А бесконтрольное употребление силденафила цитрата, ухудшая оплодотворяющий потенциал спермы может вызвать у мужчин бесплодие. Резко увеличивая потенцию, препарат также вызывает сильную нагрузку на организм, провоцируя изменения со стороны ЦНС и периферической нервной, сердечно-сосудистой систем, вызывает желудочно-кишечные нарушения и др. [13, 21].

195

В последние десятилетия наибольшее внимание в фармацевтической промышленности уделяется разработке лекарственных средств на основе веществ природного происхождения. Они значительно превосходят и не уступают препаратам синтетического производства по широте терапевтического действия и качества. Именно сбалансированное сочетание их различных компонентов, обеспечивает минимальный процент развития побочных реакций [1, 16].

Исходя из вышеперечисленного, предпочтительным выбором для лечения МБ и многих других заболеваний, остаются наиболее эффективные и безопасные лекарственные средства из натурального сырья. На кафедре аптечной технологии лекарств Национального фармацевтического университета (г. Харьков) под руководством заслуженного деятеля науки и техники Украины, академика Украинской АН, проф. А.И. Тихонова проводится работа по разработке состава и технологии лекарственных препаратов различной направленности фармакологического действия. Кроме того были созданы оригинальные субстанции (липофильный экстракт обножки пчелиной, фенольный гидрофобный препарата прополиса), ставшие основами для производства новых апипрепаратов, использующихся в медицине, фармации, пчеловодстве и ветеринарии [4, 10].

Особое значение при лечении заболеваний мужской репродуктивной системы, принадлежит обножке пчелиной, применение которой получило наиболее яркий и довольно быстрый эффект в улучшении и нормализации состояния больных. Липофильный экстракт обножки пчелиной представляет собой комплекс липовитаминов, в частности - каротиноидов (провитамин А), насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, токоферолов, стерина, терпенов и др. Уникальность химического состава, обуславливает многообразие целебных свойств ЛЭОП, в особенности выраженную репаративную, противовоспалительную и андрогенную активность. Целостный биологически активный комплекс из белков, свободных аминокислот, углеводов, липидов, макро- и микроэлементов, органических кислот, фитогормонов пигментов и ароматических веществ не только усиливает половую потенцию и сперматогенез, но оказывает терапевтический эффект и при других сексуальных расстройствах [11, 14].

Для создания комбинированного ЛП андрогенного действия с более выраженными фармакотерапевтическими свойствами необходимыми для эффективного лечения разнообразных вариантов МБ нами было предложено ввести в его состав, кроме продукта натурального происхождения ЛЭОП, такие субстанции как: аргинин и цинка сульфата гептагидрат. Эти вещества не только выполняют в организме важную роль в обменных процессах и синтезе специфических тканевых белков, ферментов, пептидных гормонов и др., но и являясь синергистами, усиливают действие друг друга.

В организме мужчин аргинин - одна из основных аминокислот, регулирующих процессы сперматогенеза, особенно богаты ею белки семенной жидкости (до 80%) [5]. Он благотворно влияет на здоровье предстательной железы, улучшая кровообращение в малом тазу и активно участвуя в деятельности половых органов, способствует стимулированию сперматогенеза, воздействуя на правильное формирование головки спермия, повышает уровень спермина и спермидина, увеличивает количество сперматозоидов и их подвижность [6, 22].

Следующим действующим веществом, который несет особую ценность для мужского организма является цинк. Он поддерживает высокую сексуальную активность и способность к оплодотворению, регулирует уровень мужских половых гормонов, увеличивает выработку сперматозоидов. Дефицит цинка в организме мужчины может привести к нарушению функции простаты (возникновению простатита, аденомы, бесплодия), а также импотенции. Особенно отмечена высокая эффективность цинка на ранних стадиях заболеваний [3, 17]. Важным этапом при создании ЛП для лечения МБ, стал выбор оптимальной лекарственной формы (ЛФ), обеспечивающий безопасность и высокую терапевтическую активность. Для этого нами были исследованы виды ЛФ, в которых выпускается ассортимент лекарственных средств андрогенного действия на рынке Украины (рис 2.).

196

Как видно из рис. 2, андрогенные препараты на рынке Украины в основном представлены в виде таблеток (54 %) и растворов для инъекций (17 %), ректальные суппозитории занимают лишь небольшую часть (9 %).

Выбор данной лекарственной формы для разработки препарата андрогенного действия при лечении заболеваний предстательной железы наиболее рационален и связан не только с анатомическим расположением этого органа, но и рядом преимуществ. Препараты, вводимые в организм ректально, минуя печеночный барьер, всасываются непосредственно в кровяное русло, обуславливая тем самым быстрый терапевтический эффект. Суппозиторная форма упрощает способ применения препарата за счет легкости и безболезненного введения, способствует снижению частоты его аллергизирующего действия, уменьшению или исчезновению побочных эффектов. Также следует отметить большой экономический эффект с уменьшением дозы лекарственного вещества по сравнению с приемом per os, доступность производства как в заводских, так и в аптечных условиях, возможность совмещения ингредиентов с различными фармакологическими и физико-химическими свойствами и устранение их неприятных органолептических свойств [7, 9].

197

При создании нового лекарственного препарата особое внимание уделяется разработке технологии его изготовления. Суппозитории готовили методом выливания. Предварительными исследованиями было обосновано использование в качестве основы Витепсола Н-32, представляющего смесь моно-, ди- и триглицеридов природных насыщенных жирных кислот с длиной углеродной цепи С12-С18. Данная основа не оказывает раздражающего действия и абсолютно безвредна для организма, обеспечивает хорошую биодоступность действующих веществ из лекарственной формы, низкие перекисное, йодное и кислотное числа, небольшой интервал между температурами

198

плавления и затвердевания способствуют осуществлению оптимального технологического режима для получения высококачественных свечей [15].

Основными стадиями при их изготовлении являются подготовка основы и лекарственных веществ, приготовление суппозиторной массы и ее дозирование. Предварительно отвешенные субстанции аргинина растворяли в воде очищенной, цинка сульфата гептагидрата в глицерине. В качестве эмульгатора использовали цетостеариловый спирт. Полученные растворы действующих веществ вводили в расплавленную основу при постоянном перемешивании. Учитывая термолабильность витаминного комплекса, входящего в состав липофильного экстракта обножки пчелиной, данный компонент суппозиториев андрогенного действия вводился в основу в последнюю очередь при температуре не выше 40⁰С. По результатам проведенных экспериментальных исследований, с учетом физико-химических свойств действующих веществ была разработана технологическая схема процесса приготовления суппозиториев андрогенного действия в аптеке и промышленных условиях (рис. 3 и 4).

Стадия подготовки производства состоит из подготовки помещения, оборудования, персонала, сырья и материалов, проверки необходимой документации. Стадия 1 - взвешивание компонентов действующих и вспомогательных веществ в сборники на весах. Стадия 2 - приготовление суппозиторной основы в реакторе с мешалками, расплавление при температуре 50-60 ⁰C, смешивание до получения однородной массы. Стадия 3 - приготовление концентрата аргинина. В реакторе растворяют аргинин в воде очищенной, смешивают до полного растворения вещества. Стадия 4 - приготовление раствора цинка сульфата гептагидрата в глицерине. Введение действующих веществ в основу (стадия 5) - концентраты действующих веществ переносят в реактор с турбомешалкой, производят смешивание. Охлаждают полученную смесь до температуры 35-40 ⁰С и добавляют рассчитанное количество ЛЭОП, смесь доводят до однородной массы. Полученная смесь представляет собой однородную массу светло-желтого цвета с характерным запахом.

Стадия 6 - разлив суппозиториев осуществляют на автомате. Устанавливают температуру нагрева дозирующего насоса 40 ^оС и дозу разлива суппозиторной массы. C бункера автомата через дозирующий насос рассчитанная доза суппозиторной массы автоматически поступает в ячейки. На каждой стадии процесса производства осуществляется промежуточный контроль таких параметров как: скорость перемешивания, полнота растворения, однородность смешивания, температура приготовления, температура разлива, температура склеивания и др. Во время работы автоматической линии периодически контролируют массу супозиториев.

Суппозитории собирают в сборник, прикрепляют этикетку с названием конечной продукции, номером серии, датой изготовления, количеством и передают на стадию 7. Стадия - 7 и последующая стадия - 8 заключается в упаковке суппозиториев в пачки, далее пачек - в коробки.

Выводы:

1. Теоретически и экспериментально обоснована технология приготовления суппозиториев андрогенного действия для лечения мужского бесплодия.
2. По итогам проведенных экспериментальных исследований изучены технологические аспекты приготовления препарата, на основе которых разработаны технологические схемы производства суппозиториев, как в аптеке, так и промышленных условиях.
3. Результаты исследования использованы при разработке проекта технологического промышленного регламента на суппозитории «Липаргин».

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Тагиева, А. В. Фитотерапия в гинекологии / А. В. Тагиева // Consilium medicum. - Гинекология. - 2004. - Т. 6. - № 5.- С.45-47.
2. Луценко, А. Г. Мужское бесплодие: современные принципы диагностики и консервативной терапии / А. Г Луценко // Международный медицинский журнал. - 2005. - № 4. - С. 65 -67.
3. Полунин, А. И. Использование препарата цинка в лечении мужской субфертильности / А. И. Полунин, В. М. Мирошников, А. А. Николаев // Микроэлементы в медицине. - 2001. - № 2 (4). -С. 44-46.
4. Тихонов, А. И. Теоретические основы создания лекарственных апипрепаратов на основе стандартизированных субстанций продуктов пчеловодства в Украине / А. И. Тихонов // Бджола, здоров’я, апітерапія. - 2008. - № 5. - С. 2-5.
5. Алмакаева, Л. Г. Аргинин и его применение в медицине и фармации / Л. Г. Алмакаева, Е. В. Литвинова. // Ліки Украіни плюс. - 2011. - № 1 (5). - С. 23 - 26.
6. Степанов, М. Аргинин в медицинской практике / М. Степанов, И. Н. Кононов, А. И. Журбина, А. Ю. Филиппова. // “Журн. АМН Украіни”. - 2004. - Том 10 - № 1. - С. 340-352.
7. Астраханова, М. М. Суппозитории как лекарственная форма высокой биологической доступности / М. М. Астраханова, В. Ф. Охотникова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - № 6.-С.112-115.
8. Авраменко, Н. В. Аспекты репродуктивного здоровья населения Украины / Н. В. Авраменко, Д. Е. Барковский, Н. В. Авраменко, Д. Е. Барковский // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Том 12 - № 3.-С. 97-101.
9. Козлова, Н. Г. Состояние и перспективы создания суппозиторных лекарственых форм в секторе суппозиторных лекарственных форм ГП ГНЦЛС / Н. ".Козлова [и др.]// Фармаком. - 2005. - № 2/3.- С.37-42.
10. Тихонов, О.І. Розробка складу супозиторіів з прополісом та ліпофільним екстрактом пилку квіткового / О. І.Тихонов, О. В.Біліченко, В. П.Черненко // Вісник фармаціі. - 2008. - № 1 (53).-С.56- 59.
11. Котенко, О. М. Вивчення хімічного складу ліпофільного екст-ракту обніжжя бджолиного / О. М. Котенко // Вісник фармаціі. - 2004. - № 3 (39). - С. 32-37.
12. Гамидов, С. И. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением / С. И. Гамидов[и др.]// Фарматека. - 2010. - № 9. - С. 18- 23.
13. Гамидов, С.И. Эректильная дисфункция у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска: современное состояние проблемы и вопросылечения / С. И. Гамидов // Фарматека. - 2008. - № 9. - С. 12-16.
14. Щебликіна, Л. І. Розробка складу та технологи супозиторіів з ліпофільним екстрактом обніжжя бджолиного: Автореф. дис... канд. фармац. наук: 15.00.01 / Людмила Іванівна Щебликіна. - Національний фармацевтичний ун-т. - X., 2003.- С. 18.
15. Шикова, Ю. В. Математическое планирование - этап разработки состава суппозиториев / Ю. В. Шикова, В. А. Лиходед, А. В. Епифанова, С. Б. Бахтиярова, З. Р. Кадырова, Ю. Л. Баймурзина, Р. А. Зарипов // Фармация. - 2010. - № 7.
16. Burnett, L. Nitric oxide: a physiologic mediator of penile erection / L. Burnett . et al // Science. - 1992. - July 17.
17. Bent, H. Havsteen The biochemistry and medical significance of the flavonoids / Bent H. // Pharmacology and Therapeutics. - 2002. - Vol. 96. - № 5. - P. 167-202.
18. Doshi, H. Oza Heena, Tekani Hemali, Mankad Minal, Kumar Sunil. Zinc levels in seminal plasma and its relationship with seminal characteristics / H. Doshi, Oza Heena, Tekani Hemali, Mankad Minal, Kumar Sunil // J Obstet Gynecol Индии. - 2008. - Vol. 58. - № 2. - P. 152-155.
19. Eskenazi, B. Antioxidant intake is associated with semen quality in healthy men / B. Eskenazi, S. A. Kidd, A. R. Marks, E. Sloter, G. Block, A. J. Wyrobek // Human Reprod. - 2005. - Vol. 20. - № 4. - P. 1006 - 1012.
20. Dohle, G. R. Мужское бесплодие / G. R. Dohle, T. Diemer, A. Giwercman, A. Jungwirth, Z. Kopa, C. Krausz. // Перевод: К. Ширанов Научное редактирование: А.С. Акопян Европейская Ассоциация Урологов. - 2010.
21. Schill. Drug treatment of male fertility disorders / Schill // Asian J Androl. - 2000. - Jun. - Vol. 2. - Р. 8185.
22. Gianotten, J. Familial clustering of impaired spermatogenesis: no evidence for a common genetic inheritance pattern / Gianotten J, Westerveld GH, Leschot NJ, Tanck MWT, Lilford RJ, Lombardi MP, Van der Veen F. // Human Reproduction. - 2004. - Vol.19. - P. 71-76.
23. Kim, S. C. Regaining of morning erection and sexual confidence in patients with erectile dysfunction / S. C. Kim // Asian J. Androl. - 2006. - Vol. 18. - № 6. - P. 703 - 708.
24. Moncada, S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway / S. Moncada, A. Higgs // N Engl J Med. - 1993. - 27. - P. 2002-2012.
25. Safarinejad, M.R. Efficacy of selenium and N-acetyl-cystein for improving semen parameters in unfertile men / M. R. Safarinejad, S. Safarinejad // J. Urol. - 2009. - Vol. 181. - P. 741-751.