Системная интоксикация местными анестетиками в акушерстве - «липидное спасение»

АННОТАЦИЯ

На сегодняшний день ведущее положение в обезболивании родов и обеспечения оперативного родоразрешения отводится регионарным методам обезболивания. Особую опасность представляют следующие нежелательные эффекты местных анестетиков (МА): интоксикация (системная токсичность для организма) - риск возникновения 1:1 000; местная (тканевая) токсичность, в частности нейротоксичность, кардиотоксичность; метгемоглобинэмия; аллергия. При этом истинная аллергия встречается достаточно редко, риск возникновения 1:2 000 000

Ключевые слова: местный анестетик, системная токсичность, липидная эмульсия, внутрисосудистая инъекция.

Цель исследования. Показать основные механизмы интоксикации МА, исторические данные о токсичности МА и первые эффективные случаи лечения системной токсичности МА, клинику системной токсичности МА, профилактика и лечение системной токсичности МА.

Основные механизмы интоксикации МА (Butterworth J.F.,2010): это, прежде всего, блокада натриевых каналов миокарда (особенно современными местными анестетиками длительного действия: бупивакаином, левобупивакаином, ропивакаином); ингибиция митохондрий (поэтому больше поражаются органы, наименее способные к анаэробному метаболизму - сердце, головной мозг). Поэтому при асистолии, вызванной бупивакаином илиропивакаином, «запустить» сердце очень трудно, непосредственная летальность достигает 70%, а половина выживших остаются инвалидами.

Историческая доказательная база: 1979 г. США. Albright G. A. сообщил о 6 случаях сердечно-сосудистого коллапса после случайных в/в инъекций бупивакаина. 2 случая имели отношение к обезболиванию родов (100 мг при каудальной анестезии и 90 мг при ЭА).

1984 г. Сообщение о 35 акушерских случаях случайной внутривенной инъекции бупивакаина, которые включали 24 материнские смерти 6 случаев -0.5% бупивакаин 29случаев -0.75% бупивакаин.Временный вывод 0,75% раствора бупивакаина с рынка. Появление рекомендаций по безопасности использования препарата. Левовращающие (S- ) изомеры МА В 1990-х годах на рынок были введены левобупивакаин и ропивакаин. Было показано, что левовращающие (S-) изомеры МА менее токсичны, чем правовращающие (R-). Однако, появление более безопасных местных анестетиков не устранило проблему системной токсичности.

Первые доказательства эффективности жировых эмульсий при кардиотоксичности местных анестетиков были получены Вейнбергом и коллегами в эксперименте на крысах.

На идею «липидного спасения» исследователи натолкнулись совершенно случайно. Доктор Guy Weinberg, профессор анестезиологии Иллинойского

Университета, США со своими коллегами заметили что животным, которым наркоз проводился с помощью пропофола, требовались более высокие летальные дозы бупивакаина. В поиске возможных причин этого было высказано предположение о возможном «защитном» действии липидной эмульсии, в который был растворен пропофол ( 1% раствор в липидной эмульсии). Ряд последующих исследований на животных подтвердили эффективность жировой эмульсии в лечении системной токсичности местных анестетиков.

В 2006 году происходят два случая (США и Германия) «липидного спасения» пациентов, на этом основании ASRA создает специальную группу экспертов. Розенблатт с коллегами в 2006 году сообщили о первом успешном использование жировой эмульсии в клинике. Это был 58-летний пациент, у которого развились судороги и остановка сердца после введения 40 мл раствора, содержащего 300 мг мепивакаина и 100 мг бупивакаина для межлестничной блокады. Сердечно-легочная реанимация в течение 20 минут была безуспешной. Через 20 минут на фоне продолжающейся СЛР было введено 100 мл 20%-раствора интралипида. Сердечная деятельность пациента была восстановлена. Он был выписан без какого-либо неврологического дефицита или повреждения миокарда (Дж. Ф. Бричант, Бельгия).

В этом же году немецкие анестезиологи (г. Дрезден) сообщили в британском журнале Anaesthesia о втором случае «липидного спасения» — 84-летней женщины, которой при подмышечной блокаде плечевого сплетения было ошибочно введено 40 мл 1% ропивакаина. Через 15 мин старушка пожаловалась на головокружение и сонливость, а потом начались генерализованные тонико-клонические судороги, после чего наступила асистолия. После 10 мин безуспешной сердечно-легочной реанимации введено болюсно внутривенно 100 мл 20% интралипида (2 мл/кг) и начата его быстрая инфузия в темпе 10 мл/мин. После общей дозы 100 мл 20% интралипида восстановилась сердечная деятельность, пациентка выздоровела без осложнений. В 2007 году на сайте AAGBI выложены рекомендации по лечению интоксикации местными анестетиками.

Клиника системной токсичности местных анестетиков. После болюсного введения анестетика клиника развивается очень быстро. В 50% случаев - практически сразу же, в течение 1-ой минуты от момента инъекции препарата. У 75% пациентов признаки токсичности появляются в пределах 5-ти минут после введения. При продленной инфузии местного анестетика признаки токсичности развиваются не сразу, а проявиться даже спустя несколько дней от начала инфузии.

Установлено, что первыми признаками ее развития является поражение ЦНС и развитие судорог. Считающиеся классическими предвестниками, такие симптомы, как появление тревожности, металлического привкуса во рту, онемение губ и нарушения слуха, встречаются менее чем в 20% случаев. Наиболее частыми признаками кардиотоксичности являются изменения ЭКГ в виде тахи- или брадиаритмий, желудочковой эктопии, различных блокад или расширения комплекса QRS. Данные признаки встречаются у 50% пациентов.

Более серьезные нарушения ритма, или злокачественные аритмии, в том числе желудочковая тахикардия и фибрилляция или асистолия возникают примерно в 10% случаев.

Необходимо подчеркнуть, что в 10% случаев кардиотоксичность манифестирует без признаков поражения ЦНС. В немалом числе случаев системной токсичности (примерно в 40%) ее клинические проявления не типичны, либо из-за отсроченного начала (более 5-ти минут), либо из-за отсутствия в клинике признаков нейротоксичности.

Профилактика и меры безопасности. Нет ни одного способа, который мог бы надежно предотвратить развитие системной токсичности местных анестетиков. Но при этом, имеются несколько обязательных и важных моментов, сочетание которых способно снизить риск данного осложнения.

1. После введения анестетика пациент должен находиться под постоянным контролем минимум 45 минут, все то время, когда создается пиковая концентрация препарата в крови.
2. Использовать наименее токсичный из имеющихся в наличие местных анестетиков и в минимально эффективной дозе. При внутрисосудистом введении ропивакаин имеет лучший профиль безопасности, чем левобупивакаин, который в этой ситуации безопаснее, чем бупивакаин. При остановке сердца в результате токсического действия местных анестетиков, сердечно-легочная реанимация чаще оказывалась эффективнее именно тогда, когда применялся ропивакаин.
3. Поддержание с пациентом постоянного вербального контакта.
4. Проведение аспирационной пробы перед каждым введением препарата, использование небольших объемов анестетика и минимальной скорости при введении, а также тест-дозы с адреналином (хотя надежность его как маркера внутрисосудистой инъекции при ряде обстоятельств может быть и невелика) может снизить частоту тяжёлых токсических реакций.
5. Использование ультразвука для проводниковой анестезии снижает риск пункции сосудов и соответственно риск токсической реакции на местный анестетик.

Основные механизмы «липидного спасения»:

1. «Липидный смыв» - МА плазмы крови связывается с липидом, в результате чего концентрация свободного МА в плазме снижается и часть МА, фиксированного к цитоплазмотической мембране по градиенту концентраций отсоединяется от мембраны миокардиоцита и уходит в плазму крови, где связывается свежими порциями липида.

2. Липид как энергетический субстрат для митохондрий сердца. Согласно последним зарубежным анестезиологическим протоколам нет доказанных преимуществ одних жировых эмульсий перед другими. Но, вместе с тем, по данным Ruan W. et al. (2012), липидная эмульсия, содержащая по 50% среднеи длинноцепочечных триглицеридов (Lipofundin®), экстрагировала местные анестетики из человеческой сыворотки в большей степени, чем эмульсия, содержащая исключительно длинноцепочечные триглицериды.

Лечение системной токсичности местного анестетика. Лечение ИМА включает в себя три приоритета: дыхание, кровообращение и уменьшение системного действия местного анестетика. При интоксикации местным анестетиком, прежде всего, необходимо восстановить вентиляцию и оксигенацию.

1. .При подозрении на системную токсичность своевременно начатое лечение имеет решающее значение. Помимо мероприятий, направленных на лечение токсичности местных анестетиков, в лечебный комплекс входят и методы симптоматического лечения и поддерживающей терапии, включая комплекс квалифицированной сердечно-легочной реанимации.
2. .Предотвращение развития гиперкапнии, гипоксии и ацидоза имеет большое значение, поскольку они усиливают токсичность местных анестетиков. Поэтому кислородотерапия, поддержание проходимости дыхательных путей и противосудорожная терапия должны быть начаты своевременно. Сегодня бензодиазепины остаются препаратами выбора для лечения судорог, связанных с токсичностью местных анестетиков. Но можно использовать и тиопентал с пропофолом. Пропофол может также оказаться полезным, поскольку он является жировой эмульсией (см. ниже) и имеет антиоксидантные свойства, что способствует лучшему восстановлению ткани после гипоксии. Но при этом, пропофол может сам вызывать депрессию сердечно-сосудистой системы, которая усугубит ситуацию. Окончательную роль пропофола в лечении токсичности местных анестетиков еще предстоит определить. При некупирующемся судорожном синдроме необходимо использовать миорелаксанты, поскольку это уменьшит гипоксию и метаболический ацидоз, связанные с тонико-клонической мышечной активностью.
3. . При появлении у пациента признаков сердечно-сосудистой недостаточности, наряду с незамедлительным началом комплекса квалифицированной сердечно-легочной реанимации, должны быть начаты и специфические мероприятия по терапии самой кардиотоксичности.
4. . Аритмию, вызванную местным анестетиком, трудно купировать, особенно если это был бупивакаин. Препаратом выбора при лечении аритмии в данной ситуации будет амиодарон. Не применяйте лидокаин. Назначение кардиоактивных препаратов является краеугольным камнем терапии кардиотоксичности местных анестетиков. Исследования на животных показали, что их применение, особенно адреналина, норадреналина и изопротеренола улучшает исход. Больше не рекомендуют применять вазопрессин, а недавние исследования продемонстрировали, что применение жировых эмульсий эффективнее адреналина. Кроме того, в одной из последних работ отмечено, что адреналин в дозе более 10 мг/кг способен снижать эффективность жировой эмульсии в терапии токсичности местных анестетиков. Следовательно, при использовании адреналина необходимо назначать его в небольших дозах.
5. .Несмотря на то, что применение жировых эмульсий при лечении токсичности местных анестетиков рекомендуется многими научными обществами, оно относится к «оф-лейбл» показаниям, или применению не по прямому назначению. Компании производители жировых эмульсий не поддерживают данную методику и не регистрируют ее как показание к использованию препаратов.

Тем не менее, благодаря имеющимся сегодня экспериментальным и клиническим данным, рекомендуемая схема применения жировой эмульсии при остановке сердца, вызванной токсичностью местного анестетика, состоит в следующем.

Согласно протоколу Lipid Rescue при возникновении ИМА внутривенно вводится 1,5 мл/кг 20% эмульсии за 1 минуту, затем переход на непрерывную внутривенную инфузию 20% со скоростью 0,25 мл/кг/минуту. Продолжаются реанимационные мероприятия, включая непрямой массаж сердца для обеспечения циркуляции липидной эмульсии в сосудистом русле. Повтор болюсных введений 20% липида каждые 3-5 минут в дозе до 3 мг/кг до полного восстановления сердечной деятельности. Инфузия жировой эмульсии продолжается до полной стабилизации гемодинамики. В случае продолжающейся гипотензии увеличивается скорость инфузии до 0,5 мл/кг/минуту. Максимальная рекомендуемая доза 20% эмульсии - 10 мл/кг за 30 минут. Если введение жировой эмульсии и вазопрессоров все равно неэффективно, рассмотрите вопрос проведения пациенту искусственного кровообращения.

Результаты и обсуждение. Первичные более консервативные рекомендации 2007 г. предполагали применение липидной эмульсии только при неэффективной сердечно-легочной реанимации. Последние публикации (Neal et al., 2010) свидетельствуют в пользу раннего применения при первых признаках аритмий, длительных конвульсиях, быстром прогрессировании симптомов. Местный анестетик может долго выходить из тканевых депо, описаны рецидивы токсических реакций, поэтому необходимо наблюдение в течение как минимум 12 часов.

Пропофол не следует использовать для этих целей. Эффективным может быть только большой объем жировой эмульсии. А такой объем пропофола будет иметь только негативный эффект, поскольку препарат обладает отрицательным инотропным, хронотропным и дромотропным действием.

Не было зарегистрировано ни одного тяжелого осложнения липидной реанимации в клинике. Недавно сообщалось о повышении уровня амилазы крови у пациента, получившего 500 мл интралипида при остановке сердца, вызванной бупивакаином. Но при этом клиники панкреатита не было и никакой специфической терапии ему не потребовалось. Однако при всем при этом, не исключено, что об осложнениях просто не сообщается. К возможным осложнениям можно отнести повреждение поджелудочной железы или легких, аллергические реакции, развитие печеночной недостаточности и нарушений свертывания крови. В качестве меры безопасности максимальный объем жировой эмульсии для начального введения сегодня составляет 10 мл/кг за 30 минут.

ВЫВОДЫ

Блокады нервов и сплетений лишены многочисленных недостатков других видов анестезии, но в связи с большими дозами местных анестетиков чреваты не очень редкими (порядка 1:1000) случаями системной интоксикации.

Особую опасность представляет интоксикация современными местными анестетиками длительного действия: бупивакаином, левобупивакаином, ропивакаином. Клиническая картина токсичности местных анестетиков и ее развитие очень вариабельны.

Поскольку профилактика лучше лечения, все усилия должны быть направлены на уменьшение риска развития токсической реакции (выполнение аспирационной пробы перед каждым введением анестетика, медленное и дробное его введение, использование низких концентраций и наименее токсичных местных анестетиков, использование адреналина для тест-дозы и т.д.).

Анестезию (проводниковую и эпидуральную) большими дозами местных анестетиков следует производить лишь при наличии реанимационного оснащения, полноценного мониторинга с венозным доступом (канюлей в вене).

Реанимационное оснащение на случай интоксикации местными анестетиками следует дополнить 0,5-1 л липидной эмульсии (интралипид или липофундин).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Albright GA. Cardiac arrest following regional anesthesia with etidocaine or bupivacaine. Anesthesiology 1979; 51: 285-7.
2. Di Gregorio G, Neal JM, Rosenquist RW, Weinberg GL. Clinical presentation of local anesthetic systemic toxicity: a review of published cases, 1979 to 2009. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2010; 35: 181-7.
3. Casati A, Putzu M. Bupivacaine, levobupivacaine and ropivacaine: are they clinically different? Best Practice and Research in Clinical Anaesthesiology 2005; 19: 247-68.
4. Neal JM. Ultrasound-guided regional anesthesia and patient safety: an evidence-based analysis. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2010; 35(Suppl): S59-67.
5. Feldman HS, Arthur GR, Pitkanen M, Hurley R, Doucette AM, Covino BG. Treatment of acute systemic toxicity after the rapid intravenous injection of ropivacaine and bupivacaine in the conscious dog. Anesthesia and Analgesia 1991; 73: 373-84.
6. Hans G, Deby-Dupont G, Deby C, et al. Increase in antioxidant capacity of plasma during propofol anesthesia. Journal of Neurosurgical Anesthesiology 1997; 9: 234-6.
7. Heavner JE, Pitkanen MT, Shi B, Rosenberg PH. Resuscitation from bupivacaine-induced asystole in rats: comparison of different cardioactive drugs. Anesthesia and Analgesia 1995; 80: 1134-9.
8. Weinberg GL, Di Gregorio G, Ripper R, et al. Resuscitation with lipid versus epinephrine in a rat model of bupivacaine overdose. Anesthesiology 2008; 108: 907-13.
9. Di Gregorio G, Schwartz D, Ripper R, et al. Lipid emulsion is superior to vasopressin in a rodent model of resuscitation from toxin-induced cardiac arrest. Critical Care Medicine 2009; 37: 993-9.
10. Hiller DB, Gregorio GD, Ripper R, et al. Epinephrine impairs lipid resuscitation from bupivacaine overdose: a threshold effect. Anesthesiology 2009; 111: 498-505.
11. Weinberg GL, Ripper R, Murphy P, et al. Lipid infusion accelerates removal of bupivacaine and recovery from bupivacaine toxicity in the isolated rat heart. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2006; 31: 296-303.
12. Weinberg GL, VadeBoncouer T, Ramaraju GA, Garcia-Amaro MF, Cwik MJ. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats. Anesthesiology 1998; 88: 1071-5.