АННОТАЦИЯ
В настоящей работе обсуждаются вопросы биологической активности и токсичность ФОС, которые зависят от их строения, от наличия или отсутствия в молекуле ФОС заряженных группировок, способствующих связыванию со структурными клетками крови и тканей.
Ключевые слова: фосфорорганические соединения (ФОС), токсичность, биологически активные вещества, типы токсического действия на организм, степени поражения организма.
ФОС - производные кислот пятивалентного фосфора. Все токсичные соединения фосфорной (1), алкилфосфоновой (2) и диалкилфосфиновой (3) кислот имеют структуру:
Биологическая активность ФОС, в том числе и токсичность, зависит от их строения .
Все ФОС обладают высокой реакционной способностью. Особое значение придают реакциям фосфорилирования, гидролиза и окисления, поскольку именно эти реакции определяют стойкость токсикантов в окружающей среде, имеют отношение к метаболизму и механизму токсического действия ядов в организме, на них основаны некоторые принципы дегазации, обнаружения, антидотной профилактики и терапии интоксикаций.
ФОС легко отдают электроны, активно вступают в реакции с электрофильными группами других соединений и за счет этого фосфорилируют многие вещества (аминокислоты, полифенолы, гидроксиламин, гидроксамовые кислоты и др.).
В качестве примера приводим реакцию фосфорилирования зарином гидроксиламина:
Токсичность параоксона для млекопитающих и человека выше, чем паратиона.
Отравление происходит при вдыхании паров и аэрозолей, всасывании ядов в жидком и аэрозольном состоянии через кожу, слизистую глаз, с зараженной водой или пищей - через слизистую желудочно-кишечного тракта. Высокотоксичные ФОС не обладают раздражающим действием на месте аппликации (слизистые оболочки верхних дыхательных путей и желудочнокишечного тракта, конъюнктива глаз, кожа) и проникают в организм практически незаметно. Наивысшая скорость проникновения ядов в организм при их ингаляции, наименьшая - при действии через кожу. Но и при нанесении на кожу действующей дозы ФОС, резорбция осуществляется в течение нескольких минут (скорость зависит от строения токсиканта).
Попав в кровь, ФОС неспецифически связываются с мембранами клеток эндотелия сосудов, эритроцитов крови, белками плазмы крови. За счет этого некоторая часть токсикантов выключается из токсикодинамического процесса. Специфично взаимодействуют вещества с активным центром карбоксилэстеразы - гидролазы, присутствующей в плазме крови человека. Это взаимодействие играет существенную роль в элиминации ФОС. Предварительное угнетение активности карбоксилэстеразы три-о-крезилфосфатом (ТОКФ) существенно повышает токсичность зарина и зомана.
Распределение веществ в организме и скорость элиминации определяются наличием или отсутствием в молекуле ФОС заряженных группировок, способностью связываться со структурными элементами крови и тканей, интенсивностью метаболических превращений. Незаряженные молекулы, к числу которых относятся практически все высокотоксичные ФОС, в том числе все ОВ, легко проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают токсическое действие, как в центральной нервной системе, так и на периферии. Заряженные соединения, содержащие, например, аммониевые, сульфониевые группировки, обладают практически только периферическим действием.
Важными механизмами элиминации фосфорорганических соединений из организма являются реакции их метаболизма. При этом некоторые, по большей части, мало токсичные вещества способны к относительно продолжительному персистированию (карбофос - сутки и более). Наиболее токсичные представители, как правило, быстро гидролизуются, окисляются (см. выше) при участии
215
гидролаз (фосфорилфосфатаз, флюорогидролаз, карбоксилэстераз, арилэстераз и т.д.) крови и тканей, микросомальных цитохром-Р450 зависимых оксидаз смешанной функции, а затем связываются энзимом глутатион^-трансферазой с глутатионом. Уже спустя час после внутрибрюшинного введения экспериментальным животным в крови ФОВ определяются в следовых количествах либо не определяются вовсе. Период полуэлиминации зарина и зомана составляют около 5 минут, Vx несколько больше. Осуществлять метаболизм ФОС способны практически все органы и ткани в соответствие с содержанием и активностью в них энзимов, принимающих участие в превращениях ксенобиотиков.
Из организма выделяются только нетоксичные метаболиты веществ и потому выдыхаемый воздух, моча, кал не опасны для окружающих. Симптомы интоксикации ФОС при ингаляционном поражении развиваются значительно быстрее, чем при поступлении через рот или кожу. При ингаляции ФОВ смерть может наступить в течение 1-10 минут после воздействия. В случае поступления ОВТВ с зараженной пищей, симптомы интоксикации развиваются в течение 0,5 часа. Резорбция с поверхности кожи действующей дозы высоко токсичных веществ происходит в течение 1 - 10 минут, однако скрытый период может продолжаться в течение 0,5 - 2 часов.
ФОС оказывают местное и резорбтивное действие. Подавляющее большинство развивающихся эффектов является следствием перевозбуждения мускарин- и никотинчувствительных холинэргических синапсов центральной нервной системы и периферии[3].
Местное действие проявляется функциональными изменениями органов на месте аппликации: возникновением миоза и гиперемии конъюнктивы при контакте яда со слизистой глаза; гиперемией слизистой оболочки носа и ринорреей - при проникновении ФОС ингаляционным путем; тошнотой, рвотой, спастическими болями в области живота - при попадании ядов внутрь; фибрилляцией подлежащих мышечных групп, пилоэрекцией и выделением капелек пота на зараженном участке кожи. Однако все явления непродолжительны и в конечном итоге не определяют тяжести интоксикации.
Резорбтивное действие ФОС всегда сопровождается нарушениями со стороны ЦНС, жизненно важных органов и систем: дыхательной, сердечно-сосудистой, а также желудочнокишечного тракта и др. Продолжительность этих нарушений и степень их выраженности зависят от количества яда, попавшего в организм, и в известной степени, - от путей проникновения. Интоксикации могут быть легкими, средней степени тяжести и тяжелыми.
При отравлении легкой степени обычно наблюдается возбуждение, бессонница, головные боли, галлюцинации, чувство страха, апатия, депрессия, легкий тремор. Зрачки сужены (при поражении незащищенного человека ФОС в парообразной или аэрозольной форме). При этом нарушается зрение, особенно в темноте. Появляется головная боль, затруднение при дыхании, тошнота и другие диспептические явления. Военно-профессиональная работоспособность отравленного временно утрачивается. Пострадавший нуждается в оказании медицинской помощи. Сроки врачебного наблюдения за пораженным - от нескольких часов до 5-7 суток.
При отравлении средней степени тяжести возникают приступы удушья, напоминающие тяжелые приступы бронхиальной астмы. Поэтому такие формы отравления определяются как бронхоспастические. Приступы, как правило, возобновляются через каждые 10-15 мин, но и в промежутках между ними дыхание остается затрудненным. Отмечается усиленная секреция бронхиальных, слюнных и потовых желез. Отчетливо выражено повышение артериального давления. Отравление нередко сопровождается рвотой, поносом и схваткообразными болями в области живота. Наблюдаются фибриллярные подергивания мышц, в особенности жевательных. Чаще сознание сохранено, но чувство страха, возбуждение, эмоциональная лабильность - нарушают критическое восприятие окружающей обстановки. Зрачки резко сужены. Симптомы интоксикации отмечаются в течение 2-3 суток и более. К последствиям отравления средней степени тяжести можно отнести сохраняющуюся в течение 2-3 недель эмоциональную неустойчивость, вегетативную лабильность, мышечную слабость, нарушения функций желудочно-кишечного тракта и другие признаки астеновегетативного синдрома.
При тяжелых поражениях развивается судорожный синдром, который протекает на фоне полной утраты сознания. Если отравление не заканчивается летальным исходом от остановки дыхания в первые 10-30 минут, развивается кома. Кожа бледная, влажная, с резко выраженным акроцианозом. Наблюдается непрекращающаяся фибрилляция всех групп мышц, тремор. Дыхание дезорганизовано из-за периодически возникающих приступов удушья. Также отмечаются гипотензия и брадикардия. Зрачки сужены (однако миоз может сменяться мидриазом), реакция зрачков на свет отсутствует. Периодически возникают повторные приступы клонико-тонических судорог. Изо рта и носа выделяется пенистая жидкость. Наблюдается непроизвольное мочеиспускание и дефекация, а в особо тяжелых случаях - развивается полная арефлексия. Смерть может наступить в течение ближайших часов или первых суток после начала отравления, от остановки дыхания, реже - сердечной деятельности. При благоприятном исходе на протяжении длительного времени (1,5-2 месяца и более) у таких пораженных сохраняется общая слабость, астенизация, повышенная раздражительность, нарушение сна, устрашающие сновидения, головокружение, головная боль и другие невротические расстройства, составляющие астенический симптомокомплекс. Нередко, особенно при поражении зоманом или длительно персистирующими в организме отравленного ФОС, в периоде выздоровления у пострадавших развиваются признаки нейропатий (нарушения кожной чувствительности, мышечная слабость, как правило, дистальных групп мышц). Кроме того, могут возникать пневмония, острая сердечно-сосудистая недостаточность, нарушение функции желудочно-кишечного тракта.
Особое значение в патогенезе интоксикации придают гипоксии, носящей смешанный характер. В результате бронхоспазма, бронхорреи, угнетения дыхательного центра и слабости дыхательной мускулатуры развивается расстройство легочной вентиляции, что приводит к недостаточному насыщению артериальной крови кислородом и формированию гипоксической гипоксии. Если бронхоспазм появляется рано (в результате местного действия ФОС), то уже через несколько минут после начала отравления происходит снижение степени насыщения артериальной крови кислородом. При возникновении судорог снижение прогрессирует. Вследствие гипотонии и брадикардии, замедления скорости кровотока и ухудшения микроциркуляции, появляются застойные явления, и также нарушается снабжение тканей кислородом - возникает и циркуляторная гипоксия. Наконец, по мере углубления нарушений биоэнергетических процессов, накопления в тканях недоокисленных продуктов, развития ацидоза, ткани утрачивают способность утилизировать кислород, доставляемый кровью - развивается тканевая гипоксия. Кислородная недостаточность занимает важное место в патогенезе отравления ФОС, во многом определяя и степень тяжести, и исход интоксикации.
В основе отдаленных последствий острых отравлений может лежать иммунотоксическое действие ФОС. Так, иммуносупрессия может стать причиной развивающихся пневмоний, а инициация аутоиммунного процесса и угнетение активности нейрэстеразы (фермента, необходимого для обеспечения обменных процессов в нервных волокнах) - нейро- и энцефалопатий.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1.Яковлев В.А., Механизм и кинетика взаимодействия фосфорорганических соединений с холинэстеразой. Труды второй конференции.М.Изд-во АН СССР. -1962 - 424с.
ТҮЙІН