Аннотация
Целью работы является отбор (скрининг) структур, формирующих целевую биологическую активность при отсутствии вредных побочных явлений, на основе которых могут быть синтезированы фармацевтические препараты с определенными лекарственными свойствами. Проанализировав квантово-химические расчеты (PM7), был сделан вывод о влиянии величины заряда атома углерода при функциональной группе на биологическую активность вещества. Тестостерон имеет заряд 0,061, андростендион - 0,139, дигидротестостерона - 0,061, дегидроэпиандростерон - 0,139. На основании этого можно сделать следующий вывод: чем ниже заряд атома углерода при функциональной группе, тем более разнообразна биологическая активность соединения. Более низкий заряд имеют те соединения, у которых углерод связан с гидроксильной группой. Молекула, имеющая гидроксильную группу, обладает более высокой проникающей способностью и может проникать через клеточную мембрану, где и связывается с рецепторами.
Ключевые слова: квантово-химические расчеты, андрогены, биологическая активность, тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон, дигидротестостерон.
Конденсированные циклоалифатические системы являются широко распространенными естественными и искусственными соединениями и потому часто служат объектами исследования. В частности, к подобным структурам относятся половые гормоны и их производные. Благодаря половым гормонам у разных полов проявляется дифференцирование по гендерному признаку.
Половые гормоны отвечают за ряд важных процессов в организме, таких как: развитие половых органов и характер вторичных половых признаков; функциональную активность системы воспроизведения потомства; формирование специфических поведенческих реакций. Половые гормоны влияют на состояние водно-солевого обмена, многих сторон промежуточного обмена, систем адаптации организма.
Препараты, созданные на основе половых гормонов, используются для лечения множества заболеваний, таких как: Бесплодие. Задержка в половом развитии. Различные формы рака. Восстановление после травм.
На сегодняшний день, разработка и структурная модификация данных соединений является весьма актуальной проблемой.
При этом к одной из основных задач относится поиск соединений, обладающих выраженной фармакологической активностью и небольшим числом побочных явлений. Например, тестостерон и другие андрогены редко применяются для лечения женщин, в связи с явлением вирилизации и маскулинизации. В настоящее время, для этих целей используются препараты производные дигидротестостерона, т.к они слабее связываются с андрогенными рецепторами. Андрогены, за счет конвертации в эстрадиол под влиянием фермента ароматазы вызывают ряд побочных явлений: гинекомастия, накопление воды. Еще одним немаловажным фактором является гепатотоксичность. Многие таблетированные препараты содержат заместители, введение которых оказывает токсическое влияние на клетки печени. Для избежания таких эффектов используются незамещенные при C17 соединения, чаще всего представленные в виде инъекционных форм.
Целью настоящего исследования явился отбор (скрининг) и изучение особенностей строения структур, формирующих целевую биологическую активность при отсутствии вредных побочных явлений, на основе которых могут быть синтезированы фармацевтические препараты с определенными лекарственными свойствами.
Методы и материалы. Методом исследования особенностей пространственной и электронной структуры исследуемых объектов был выбран полуэмпирический метод квантовохимического моделирования (PM7), который показал высокую адекватность отображения свойств конденсированных циклоалифатических систем [1]. Оценка биологической активности осуществлялась с использованием программы PASSOnline [2], предназначенной для прогноза биологической активности, в том числе фармакологических эффектов, механизмов действия, токсических и побочных эффектов, а также взаимодействие препарата с ферментами, влияние на экспрессию генов и т.д. Ресурс позволяет рассчитать вероятность проявление биологического свойства вещества (физиологическое или токсикологическое). Данный метод расчетов основан на наличии базы данных о влиянии на биологические свойства определенного участка изучаемой молекулы.
Обсуждение. В качестве объектов для моделирования выбраны тестостерон, андростендион, дегидроэпиандростерон, дигидротестостерон.
Тестостерон - оказывает действие на семейство белков цитохром P450, данные ферменты участвуют в обмене стероидных гормонов. К этому семейству относится фермент ароматаза (CYP19), который “конвертирует” тестостерон в эстрадиол.
Систематический анализ результатов моделирования (вполне соответствующих экспериментальным данным) показал, что тестостерон в значительной степени ускоряет синтез белка, ингибирует проницаемость мембран клетки. Ингибирует конвертацию андростендиона в тестостерон, благодаря тестостерон 17-бета-дегидрогеназы. Ингибирует конвертацию эстрадиола в эстрон, благодаря эстрадиол 17-бета-дегидрогеназы и эстрадиол 17-альфа-дегидрогеназы. Усиливает HMOX1, который приводит к разрушению гемоглобина. Оказывает негативное влияние на гонадотропные гормоны. Из токсикологических эффектов прежде всего стоит отметить нарушение работы эндокринной системы. Это связано с подавлением выработки собственных гормонов, а также гормональным дисбалансом. Отмечается, умеренная гепотоксичность, эмбриотоксичность, а также нейротоксичность.
В целом, тестостерон является перспективной структурой для дальнейших химических превращений. При помощи видоизменения структуры: добавлением различных заместителей и функциональных групп можно добиться значительного уменьшения побочных явлений.
Андростендион - по своим эффектам схож с тестостероном, однако, обладает меньшей андрогенной активностью, в меньшей степени влияет на синтез белка, антагонист холестерина, обладает меньшей гепотоксичностью, проявляет эмбриотоксичность.
Андростендион является исходным сырьем в производстве тестостерона. Производные андростендиона способны блокировать фермент ароматаза, следовательно, актуально использование в качестве ингибиторов ароматазы.
Дигидротестостерон - не подвергается действию фермента ароматазы, в меньшей степени влияет на выработку собственных половых гормонов, усиливает эритропоэз (образование эритроцитов), в меньшей степени оказывает влияние на процесс овуляции, проявляет эмбриотоксичность.
Дигидротестостерон обладает несколькими интересными свойствами: во-первых, устойчивостью к ферменту ароматаза, во-вторых, меньшим воздействием на выработку собственных гормонов. Из этого следует, что он не вызывает гинекомастию, накопление воды, однако, остается ряд побочных явлений: гипертрофия простаты, облысение. Дальнейшее видоизменение структуры может снизить сильное андрогенное действие вещества, а следовательно, и уменьшить вероятность побочных явлений.
Дегидроэпиандростерон - не подвергается действию фермента ароматаза (CYP19), усиливает HMOX1, который приводит к разрушению гемоглобина, усилитель TP53 (противоопухолевый ген-супрессор). В целом, у данного вещества эффекты сходны с другими андрогенами. Оно обладает эмбриотоксичностью, а также интересно тем, что слабо конвертируется в эстрогены и обладает противоопухолевым действием.
Проанализировав квантово-химические расчеты, был сделан вывод о влиянии величины заряда атома углерода при функциональной группе на биологическую активность вещества.
Тестостерон имеет заряд 0,061, андростендион - 0,139, дигидротестостерона - 0,061, дегидроэпиандростерон - 0,139. Как известно, тестостерон и дигидротестостерон являются главными андрогенами в организме человека, тем самым проявляя большой перечень биологических свойств.
Выводы. На основании этого можно сделать следующий вывод: чем ниже заряд атома углерода при функциональной группе, тем более разнообразна биологическая активность соединения. Более низкий заряд имеют те соединения, у которых углерод связан с гидроксильной группой. Молекула, имеющая гидроксильную группу, обладает более высокой проникающей способностью и может проникать через клеточную мембрану, где и связывается с рецепторами.
Также, на основе квантово-химических расчетов была установлена зависимость дипольного момента и биологической активности вещества.
Тестостерон имеет дипольный момент 0,326 Д, андростендион - 0,499 Д, дигидротестостерон - 0,672 Д, дегидроэпиандростерон - 0,470 Д.
Зависимость носит нелинейный характер: от тестостерона до андростендиона с ростом дипольного момента уменьшается общая фармакологическая активность вещества, однако, у дигидротестостерона такой зависимости не наблюдается вследствие особенностей строения (кольца A и B находятся в цис-сочленении, следовательно, соединение имеет складчатую структуру).
Таким образом, по результатам компьютерного моделирования установлено физиологическое и токсикологическое воздействие исследуемых препаратов на организм. Показана взаимосвязь “структура-свойства”, найдены фрагменты молекулы, влияющие на проявление определенных свойств. Также установлено, что при изменении распределения зарядов по узловым атомам исследуемых структур наблюдается существенное изменение номенклатуры биологических свойств. Отмечено, что с ростом дипольного момента уменьшается фармакологическая активность препарата, исключение составляет дигидротестостерон вследствие особенностей строения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Physiol Res. 2012 Jan 31. The content of five sex steroids in human testis. Zamrazilova L, Sosvorova L, Heracek J, Sobotka V, HamplRJnstitute of Endocrinology, Prague, Czech Republic.
- Hostas J., Rezac J., Hobza P. On the performance of the semiempirical quantum mechanical PM6 and PM7 methods for noncovalent interactions. Chemical Physics Letters. 2013. P. 161-166.
- J Steroid BiochemMol Biol. 2005 Jan;93(1):43-8. Epub 2005 Jan 25.
-
- Wallace, M. B.; Lim, J.; Cutler, A.; Bucci, L. (1999). "Effects of dehydroepiandrosterone vs androstenedione supplementation in men". MedicineandScienceinSportsandExercise 31 (12):
-