Введение. Внимание ученых давно привлекают нитропроизводные антраниловой кислоты (3- нитро-, 3,5-динитро-, 5-нитро-М-^)-фенилантраниловые кислоты). Для ряда соединений проведены исследования зависимости биологической активности от физико-химических параметров и установлена их взаимосвязь. Это может дать возможную подсказку к выбору кандидатов для дальнейшего исследования и тем самым способствовать сокращению материальных, временных и трудовых затрат. Поэтому представляет интерес проведение подобных исследований для неизученных в этом плане 6-нитро-М-^)-фенилантраниловых кислот (6-нитро-М-^)-ФАК). Исходя из этого, мы поставили себе цель - установление эмпирических корреляций информативного дескриптора - экспериментально определенной константы ионизации (рКа), с уровнем экспериментально определенной противовоспалительной активности (ПВА), что позволит прогнозировать степень выраженности ПВА в этом ряду соединений.
Материалы и методы. ПВА 6-нитро-М-^)-ФАК (I а-и) общей формулы I экспериментально определяли по методике карагенинового отека, как референс-препарат выбран натрия диклофенак. рКа 6-нитро-Ц-^)-ФАК (I а-и) определяли в смешанном растворителе диоксан-вода (60 об. % диоксана) при t 250С методом потенциометрического титрования. Общая тестовая выборка объектов исследования (9 экспериментально определенных рКа, и ПВА в %) представлены в табл. 1.
Нами был проведен регрессионный анализ с использованием компьютерной программы BUILD QSAR.
Построение модели, связывающих ПВА и рКа, осуществляли с использованием метода Генетического Алгоритма методом Множественной Линейной Регрессии (MLR). В качестве зависимой переменной использовали ПВА в % (Y1), а независимой переменной - рКа (X1).
Результаты и обсуждение. Полученную модель анализировали по величине коэффициента Фишера (F) (свидетельствует о значимости регрессии) и статистической значимости (р) методом скользящего контроля "leave-one-out". Скользящий контроль осуществляли путем удаления одного или нескольких соединений из начального набора молекул, построения модели для уменьшенной выборки и предсказания для полученной модели свойств удаленных показателей. Основа для оценки модели - сумма квадратов ошибок предсказания PRESS (Predictive Error Sum of Square). Прогнозирующая способность модели определялась методом кросс-валидации (LOO) и по величине коэффициента кросс-валидации (Q2), который рассчитывался на основе суммы квадратов ошибки прогнозирования (SpreSS). В результате проведенных исследований получена однопараметрическая корреляционная модель 1 (рис.1).
151
Статистические параметры модели:
n=9; r=0,804; F=12,759; p < 0,0091; s=5,149, где
n - размер тестовой выборки;
r - коэффициент корреляции;
F - коэффициент Фишера;
p - статистическая значимость;
s - стандартная погрешность.
Валидация модели осуществлялась как с помощью тестовой выборки (внешняя), так и перекрестная (внутренняя). Внутренняя перекрестная валидация проводилась методами leave-one-out и leave-many-out (25%). Рассчитанные и экспериментальные значения Y для тестовой выборки представлены на графике (рис.2) (диагональ на графике представляет собой функцию y = x). Как видно из графика, для тестового набора структур наблюдаются близкие значения расчетных и экспериментальных величин.
Результаты сравнения экспериментальных и прогнозируемых величин для ПВА тренировочной выборки представлены в табл. 2.
|
Соединение |
ПВА экспериментальная |
ПВА рассчитанная |
Разница между ПВА экспер. и ПВА рассч. |
Погрешность, % |
|
I а |
20,800 |
19,801 |
0,999 |
0,194 |
|
I б |
12,200 |
15,579 |
3,379 |
0,656 |
|
I в |
6,400 |
14,735 |
8,335 |
1,619 |
|
I г |
20,500 |
14,313 |
6,187 |
1,202 |
|
I д |
18,300 |
10,935 |
7,365 |
1,430 |
|
I е |
9,400 |
10,513 |
1,113 |
0,216 |
|
I ж |
7,400 |
10,091 |
2,691 |
0,523 |
|
I з |
26,400 |
26,978 |
0,578 |
0,112 |
|
I и |
28,100 |
26,555 |
1,545 |
0,300 |
Таблица 2 - Экспериментальные и прогнозируемые величины противовоспалительной активности тренировочной выборки
Согласно приведенных данных (рис.1,2) можно сделать вывод, что степень выраженности ПВА возрастает с уменьшением значения pKa.
Выводы. Таким образом, полученную корреляционную модель можно использовать для предсказания степени выраженности противовоспалительной активности новых, ещё не синтезированных структур в ряду 6-нитро-М-Щ)-фенилантраниловых кислот.