Варфарин является одним из известных антикоагулянтов непрямого действия, применяемый в медицинской практике на протяжении более 60 лет. Однако использование
варфарина для профилактики и лечения тромбозов ограничено ввиду его тяжеллыми побочными эффектами [1].
В связи с этим целенаправленный поиск и синтез новых модифици-рованных эффективных лекарственных средств на основе молекулы варфарина и изучение их биологической активности является весьма актуальным научным направлением.
Целью данной работы является синтез и изучение физико-химических и фармакологических свойств некоторых комбинированных производных варфарина ( см. рис.1 и табл. 1 и 2).
Антикоагулянтную активность устанавливали путем определения протромбинового времени. Анализируемые вещества вводили (перорально) группе белых беспородных крыс-самцов массой 180-200 грамм (10 особей) в течение недели, предварительно суспензировав их в растворе диметил-сульфоксида; контрольной группе крыс вводили тот же объём диметил-сульфоксида, препаратом сравнения являлся варфарин (0,43 мг/кг, пересчитанное с человека средняя суточная терапевтическая доза).
По результатам исследований было установлено, что протромбиновое время вещества AZ-3 (димер варфарина) оказалось на уровне контрольного опыта, а AZ-I меньше протромбинового времени препарата сравнения - варфарина (см. табл. 3).
Таблица 3 - Результаты определения протромбинового времени.
|
Препарат |
Протромбиновое время, сек. |
|
Диметилсульфоксид (группа контроля) |
17,8±1,7 |
|
Варфарин (группа препарата сравнения) |
37,4±2,8 |
|
AZ-1 |
21,8±1,3 |
|
AZ-2 |
41,2±2,3 |
|
AZ-3 |
11,4±0,9 |
Это свидетельствует о том, что димер варфарина не обладает антикоагулянтной активностью, а соединение AZ-1 проявляет слабое антикоагулянтное свойство. Протромбиновое время веществ AZ-2 оказалось больше проторомбинового времени препарата сравнения. Из этого можно сделать вывод, что вещество AZ-2 обладает более высокой антикоагулянтной активностью по сравнению с варфарином. Таким образом, антикоагулянтная активность возрастает в ряду AZ-3 <AZ-1 < варфарин < AZ-2 (см. табл. 1).
В связи с тем, что вещества AZ-2, проявил самую высокую активность, для него по ГОСТу- 32296-2013 [2] была определена острая токсичность (ЛД50), которая превышала 2000 мг/кг, что позволяет отнести данное вещество к малотоксичным.
Таким образом, в процессе проведенных химико-фармакологических исследований установлено, что из числа синтезированных комбинированных соединений некоторые обладают антикоагуляционной активностью. Наиболее выраженной активностью обладает вещество AZ-2. Следовательно, данное соединение рекомендуется для более глубоких доклинических и клинических фармакологических исследований с целью внедрения его AZ-2 в медицинскую практику в качестве непрямого антикоагулянта.
Список литературы
- 1. Абышев А.З. Природные и снтетические кумарины и флавоноиды / А.З. Абышев, Э.М. Агаев, Р.А. Абышев (Монография) // Баку - «Наука и образование», - 2014, 482 с.
- 2. ГОСТ 32296-2013 Методы испытаний по воздействию химической продукции на организм человека. Основные требования к проведению испытаний по оценке острой токсичности при внутрижелудочном поступлении методом фиксированной дозы [Текст]. - Введ. 01.08.2014. - М. : Стандартинформ, 2014. - 12 с.