Аннотация
Проведен виртуальный скрининг 15 синтезированных тиетансодержащих производных ксантина на антикоагуляционную активность и рассчитано по 11 численных значений геометриических дескрипторов на каждое химическое соединение. По результатам анализа полученных данных можно выделить два геометрических дескриптора как возможные предикторы антикоагуляционной активности для тиетансодержащих производных ксантина.
Ключевые слова: тиетаны, ксантины, антикоагуляционная активность, «структура - активность», предикторы.
Антикоагулянты представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в медицинской практике. Они различаются по механизму, продолжительности действия, степени и частоте проявлений нежелательных побочных эффектов. Проведение терапии, направленной на профилактику повторного эпизода тромбоза, часто оказывается неэффективной [1]. Поиск новых лекарственных веществ, обладающих высокой антикоагуляционной активностью, является актуальной задачей и в настоящее время.
В XXI веке все большее значение приобретают методы компьютерного моделирования [2,3,4], которые позволяют значительно упростить процесс создания новых фармакологически активных веществ. Одной из перспективных методик является поиск зависимости между параметрами структуры молекулы и определенным видом биологической активности.
Для выявления закономерности между структурой и антикоагуляционной активностью в репрезентивных рядах родственных соединений нами использовано сопоставление положения и природы отдельных заместителей по отношению к начальной структуре. В данной работе представлены синтезированные тиетансодержащие производные ксантина в отношении плазменного звена системы гемостаза и первичный анализ зависимости антикоагуляционной активности от физико-химических и квантово-механических показателей молекул.
Цель исследования. Целью данного исследования является изучение зависимости антикоагуляционной активности от физико-химических и квантово-механических дескрипторов молекулярной структуры тиетансодержащих производных ксантина (рис.1), синтезированных на базе кафедры фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии Башкирского государственного медицинского университета.
Материалы и методы. Эксперименты выполнены в условиях in vitro на крови здоровых доноров-мужчин в возрасте 18-24 лет. Забор крови проводился из кубитальной вены с использова-
нием систем вакуумного забора крови BDVacutainer® (Becton Dickinson and Company, США). Все тесты проводились на бестромбоцитарной плазме. Образцы бестромбоцитарной плазмы получали при центрифугировании 3000 об/мин в течение 20 минут. В работе использовалась центрифуга ОПН-3.02 (Россия).
Определение антикоагуляционной активности тиетансодержащих производных ксантина проводили общепризнанными клоттинговыми тестами на турбидиметрическом гемокоагулометре Solar CGL 2110. Основа клоттинговых тестов - регистрация времени от добавления стартового реактива до момента выпадения фибрина. Изучались показатели активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбинового времени (ПВ) и концентрации фибриногена по A.Clauss [5]. Определение антикоагуляционной активности тиетансодержащих производных теофиллина проводили в концентрации 10-3 г/мл. В работе использовались реактивы производства “Технология-Стандарт”, г. Барнаул.
Расчет стереохимических показателей проведен с применением компьютерной программы MarvinSketch. Результаты исследования обработаны с применением статистического пакета Statistica 10,0 (StatSoftInc, США). Проверку на нормальность распределения фактических данных выполняли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Вид распределения полученных данных отличается от нормального, поэтому при дальнейшей работе использовались непараметрические методы. Данные представлены в виде медианы, 25 и 75 процентилей. Оценка прогностической роли стереохимических показателей проведена с помощью статистического инструмента Data Mining. Критический уровень значимости р для статистических критериев принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение. В результате экспериментальной работы установлено, что тиетансодержащие производные ксантина показали различной степени выраженности влияние на плазменный компонент гемостаза, проявляющиеся изменением показателя внутреннего пути свертывания крови - АПТВ. Данные соединения в указанной концентрации не влияли на показатель концентрации фибриногена и ПВ.
Как видно из таблицы 1, анализ данных статистической обработки полученных результатов свидетельствует о том, что 4 (p=0,0027) и 5 (p=0,0337) параметры являются предикторами антикоагуляционной активности.
|
Номер дескриптора |
Предикторы антикоагуляционной активности |
|
|
F-value |
p-value |
|
|
IV |
3,552182 |
0,002692 |
|
V |
2,359833 |
0,033699 |
|
VI |
1,412165 |
0,223768 |
|
III |
1,373461 |
0,221610 |
|
II |
1,198340 |
0,311034 |
|
VII |
1,083812 |
0,379074 |
|
XI |
1,081920 |
0,376475 |
|
IX |
0,990784 |
0,446229 |
|
VIII |
0,936992 |
0,459246 |
|
VI |
0,832627 |
0,562037 |
Таблица 1 - Числовые значения геометрических дескрипторов
Другие показатели не являются предопределяющими высокую биологическую активность (рис.2). Выводы. Проведенные исследования подтверждают целесообразность использования
150
совре-менных технологий с применением виртуального скрининга, что позволяет осуществлять обосно-ванный прогноз и дизайн новых молекул биологически активных веществ.
АПТВ
Конфликт интересов: авторы данной статьи подтверждают отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Источники финансирования: исследование выполнено в рамках выпускной квалификационной работы на базе ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России.
Литература
- European Society of Cardiology. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal, 35: 3033-80 (2014).
- Хайруллина В.Р. Изучение взаимосвязи «структура - антиаритмическая активность» в ряду производных N-фенилацетамида и амидов ароматических карбоновых кислот/ В.Р. Хайруллина, Г.П. Тарасов, А.Я. Герчиков, Ф.С. Зарудий, Л.А. Тюрина// Биомедицинская химия - том 56 - №4 - 2010 - с. 471
- Кабанкин А.С. Анализ связи структура - гепатозащитная активность производных индола/ А.С. Кабанкин, Л.А. Радкевич, Л.И. Габриелян, В.П. Жестков, Н.В. Остапчук, Н.Э. Пынько // Химико-фармацевтический журнал. - том 39 - № 4 - 2005 - С.24-28
- Никитин Н.А. Зависимости «структура - активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение II. Исследование индукторов/ Н.А. Никитин, И.Л. Никитина, Ф.А. Халиуллин, Е.К. Алехин, Э.Ф. Токунова, О.В. Тюрина, Е.Э. Клен, Л.А. Тюрина // Химико - фармацевтический журнал - том 35 - №6 - 2001- С.35-39
- Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
- Садым А.В. Интернет-система прогноза биологической активности химических соединений/ А.А. Лагунин, Д.А. Филимонов, В.В. Поройко // Химико - фармацевтический журнал - том 36 - №10- 2002 - С. 21-26
- Тимирханова Г.А. Поиск зависимости «структура-активность» производных ксантина в отношении адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов / Г.А. Тимирханова, Ф.Х. Камилов, А.В. Самородов и др. // тезисы VIII Всероссийской конференции «Химия и медицина» с международным участием. - Уфа, 2010. - С.296-297
- Тимирханова Г.А. Первичный анализ зависимости антикоагуляционной активности тиетансодержащих производных теофиллина от стереохимических особенностей строения молекул/ Г.А.Тимирханова, Ф.А. Халиуллин, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов, А.Р. Халимов, З.Р. Пахомова, Р.А. Шакирова // сборник научных статей VIII-я Российская научно-
151
практическая конференция с международным участием «Здоровье человека в XXI веке» - Казань, 2016.- С.430-433