Актуальность темы.Среди базисных препаратов, применяемых в терапии ревматоидного артрита (РА), ведущее место по праву занимает метотрексат (МТ), являющийся эталоном противоревматической терапии [1,2]. Препарат обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность, что позволяет рассматривать его в качестве «золотого стандарта» [3-5] фармакотерапии РА. В многочисленных исследованиях последних лет было установлено, что при использовании МТ клиническое улучшение наступает значительно быстрее, чем при лечении другими базисными препаратами [6-8]. Также определено, что монотерапия МТ при раннем (<3 лет) тяжелом РА не уступает по эффективности монотерапии инфликсимабом и ассоциируется со снижением риска летальности [6-9].
Цель исследования: изучение влияния МТ на показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных РА.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 28 пациентов в возрасте от 20 до 58 лет (средний возраст 42 года) с установленным диагнозом РА по критериям Американской коллегии ревматологов , с длительностью заболевания от 3 месяцев до 15 лет (средняя продолжительность 8.2±1.6 года). Среди обследованных больных было 20 женщин и 8 мужчин.
Все пациенты до исследования принимали неселективные нестероидные противовос-палительные препараты – Н-НПВП (диклофенак натрия, индометацин) и 4 больных получали преднизолон в дозе не более 10 мг/сут. Решающим условием для назначения метотрексата было отсутствие в анамнезе приема препаратов базисного ряда у всех обследованных больных. Всем пациентам был назначен метотрексат перорально в первоначальной дозе 7.5 мг/нед (по 2.5 мг с интервалом в 12 ч в течение 12 недель) в сочетании с преднизолоном в дозе 7.5 мг/сут (в качестве бридж-терапии) – продолжительность приема – 3 мес. Спустя 4 нед при нормальной переносимости препарата и наличии соответствующих показаний некоторым больным дозу метотрексата увеличивали на 2.5 мг внед до 12 мг/нед и в итоге 8, 12 и 6 пациентов получали соответственно 7.5, 10 и 12.5 мг/нед метотрексата в течение 12 нед. Параллельно с началом приема МТ и преднизолона всем обследованным больным осуществлена смена Н-НПВП на селективные НПВП (апонил,целебрекс).В дни, свободные от приѐма метотрексата, пациенты принимали фолиевую кислоту в дозе 5мг/нед.
Обследование пациентов проводили по стандартной программе, включающей и иммунологический анализы крови.
Концентрацию С-реактивного белка [СРБ] определяли высокочувствительным методом латекс-агглютинации согласно инструкции фирмы изготовителя («Ольвекс диагностикум», 193029, РФ, СПб). Количество лимфоцитов и их иммунофенотипирование в периферической крови определяли с использованием панели моноклональных антител к поверхностным рецепторам CD3, CD4, CD8, CD4/CD8, CD20. Из периферической крови больных выделяли чистую суспензию лимфоцитов, которую затем исследовали методом дифференциального центрифугирования в градиенте плотности 1.077 (Histopaque, «Sigma» , США).
Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вычисления t- критерия Стьюдента.
Резултаты и обсуждение. Анализ результатов исследования фенотипических маркеров лимфоцитов периферической крови позволил нам получить сведения об иммунном статусе больных и влиянии метотрексата на показатели клеточного звена иммунитета.
У больных РА до начала базисной терапии наблюдалось лишь достоверное повышение уровня лейкоцитов (9.14±1.08; p<0.01) и процента лимфоцитов, несущих маркеры активации (CD20+; p<0.05), при этом процентное содержание CD3, CD4 и CD8 лимфоцитов у больных РА мало отличалось от контроля, что указывает на активацию клеточного звена иммунитета при отсутствии дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов в периферической крови.
При анализе исходных показателей гуморального иммунитета у больных РА установлено достоверное увеличение содержание основных классов иммуноглобулинов – A, M, G по сравнению с контролем. Как видно из табл, спустя 12 недель было выявлено иммунокорригирующее влияние метотрексата в виде статистически достоверного снижения всех классов иммуноглобулинов. Положительная динамика показателей гуморального звена иммунитет а у больных РА, по-видимому, и объясняет тенденции внесуставных проявлений заболевания к обратному развитию на фоне 12 недель лечения метотрексатом [8].
Таким образом, статистически достоверное уменьшение иммунологических показателей заболевания к регрессии на фоне 12 недельного приема метотрексата демонстрирует его иммунокоррегирующую активность уже на ранних этапах лечения, что согласуется с данными других исследователей [6,8,10].
Переносимость препарата у большинства больных (21) оставалась удовлетворительной. У тр ѐх больных препарат был отменен из-за стойких побочных реакций со стороны органов желудочно-кишечного тракта. Доза метотрексата была уменьшена только в двух случаях.
Вывод. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о наличии у метотрексата системных эффектов как на уровне клеточного, так и на уровне гуморального иммунитета, что коррелирует со статистически значимым уменьшением суставного синдрома и положительными сдвигами системных проявлений РА на самих ранних этапах лечения метотрексатом.
Литература
- Насонов Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни / Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2017. - № 55 (3). - С. 277-294.
- Smolen J.S., Aletaha D., Mclnnes I.B., Rheumatoid arthritis. Lancet, 2016, 388.
- Европейский конгресс ревматологов (Париж,11–14 июня 2014 г.) – проблемы ревматоидного артрита / А.С. Авдеева [и др.] // Научно-практическая ревматология. – 2014. – №6(52). – С.689-696.
- Насонов Е.Л. Аутоиммунные ревматические заболевания: итоги и перспективы научных исследований / Е.Л. Насонов, Е.Н. Александрова, А.А. Новиков // Научно-практическая ревматология. – 2015. – №3. – С.230-237.
- Smolen J.S. EULAR recommendations for thе management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update / J.S. Smolen, R. Landewe, F.C. Breedveld [et al.] // Ann Rheum Dis. – 2014. – №73. – Р.492-509.
- НКаратеев Д.Е. Современные принципы ведение больных с ревматоидным артритом / Д.Е. Каратеев, Е.Л. Лучихина // Медицинский совет. - 2017. - №17). - С. 92-101.
- Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита / под ред. Е.Л. Насонова. – М.: ИМА-ПРЕСС, 2013. –552 с.
- Насонов Е.Л. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи / Е.Л. Насонов //Научно-практическая ревматология. – 2015. – №4. – С.421-433.
- Насонов Е.Л. Новые рекомендации по лечению ревматоидного артрита (EULAR, 2013): место метотрексата / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Н.В. Чичасова // Научно-практическая ревматология. – 2014. – №1. – С.8-26.
- Первое российское стратегическое исследование фармакотерапии ревматоидного артрита (РЕМАРКА): результаты лечения 130 больных в течение 12 месяцев / Д.Е. Каратеев [и др.] // Научно-практическая ревматология. – 2014. – №6(52). – С.607–614.