В современном мире терапия сахарного диабета II типа высоко актуальна. Развитие данной патологии связано как с наследственными факторами, так и с особенностями образа жизни, питания современного человека. Малоподвижный образ жизни, курение, стрессы, нерациональное питание, а также объективные факторы, детерминированные генетическими и возрастными особенностями человека, формируют риск развития инсулинорезистентности тканей и органов, подавления адекватных биологических эффектов инсулина, иных проявлений сахарного диабета II типа. Среди гипогликемических средств могут быть актуальны инсулиносенситайзеры тиазолидиндионы, являющиеся лигандами рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом ү (PPARy), и играющие роль в подавлении инсулинорезистентности. Возможность применения данных препаратов должна быть связана с оценкой преимуществ и недостатков терапии сахарного диабета II типа тиазолидиндионами.
Цель работы: представить комплексную оценку преимуществ и недостатков применения тиазолидиндионов в терапии сахарного диабета II типа.
Материалы и методы: теоретический анализ научной литературы по обозначенной теме.
Открытие тиазолидиндионов в 1982 году японской фармацевтической компанией Takeda Chemical Industies связано с изучением различных подтипов PPAR-рецепторов и выделением веществ, являющихся структурными аналогами естественных лигандов PPARY—рецепторов (высших жирных кислот и некоторых эйкозаноидов). Активация PPARY—рецепторов сопровождается уменьшением инсулинорезистентности клеток скелетной мускулатуры и гепатоцитов ввиду увеличения синтеза переносчиков глюкозы ГЛЮТ-1 и ГЛЮТ-4 и улучшения процесса утилизации глюкозы клетками печени и скелетных мышц, нормализацией липидного обмена в жировой ткани и уменьшением концентрации свободных жирных кислот в плазме крови как фактора, провоцирующего инсулинорезистентность, а также комплексным улучшением углеводного и липидного обмена в клетках скелетных мыттщ и гепатоцитах. Основной эффект активации данного подтипа рецепторов - гипогликемический [3, c. 65, 67].
Препараты из группы тиазолидиндионов, являющиеся синтетическими лигандами PPARY—рецепторов - пиоглитазон, росиглитазон, троглитазон. Аффинитет препаратов к данным рецепторам уменьшается в ряду: росиглитазон, пиоглитазон, троглитазон.
Троглитазон - первый синтезированный препарат из группы тиазолидиндионов. Проявляет как весь комплекс положительного гипогликемического действия в результате активации PPARY—рецепторов, так и позитивное кардиопротекторное действие, способствуя расширению и улучшению кровотока в коронарных сосудах, угнетая норадреналин—инициируемое поступление иона кальция в кардиомиоцит и «кальциевую перегрузку» миокарда, ведущую к повреждению сердечной мышцы [1, c. 92].
Несмотря на комплекс терапевтического и профилактического влияния на различные аспекты патологии сахарного диабета II типа, применение троглитазона в настоящий момент невозможно из—за широкого спектра побочных эффектов препарата. Применение троглитазона приводит к задержке жидкости в организме больного, повышению массы тела, стимулирует нарастание характерных признаков сердечной недостаточности. Отмечается выраженная гепатотоксичность препарата, что в литературе объясняется большим количеством PPARY-рецепторов в печени и высокой стимуляцией пролиферации пероксисом, усилением обмена а-токоферола на фоне применения препарата. Результатом подобного действия препарата является выраженная активация свободнорадикальных процессов в печени, приводящая к повреждению гепатоцитов, возможному развитию признаков острой печёночной недостаточности [1, c. 92, 96-97; 3, с. 67].
Препарат росиглитазон, в отличие от троглитазона, характеризуется отсутствием гепатотоксичности как побочного эффекта применения. Препарат обладает комплексным гипогликемическим действием, достоверно снижает уровень систолического и диастолического артериального давления у больных сахарным диабетом II типа. Росиглитазон проявляет антиатерогенные свойства, повышая преимущественно уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), улучшая кровоток в периферических сосудах и кровоснабжение в тканях миокарда, а также снижает уровень матриксной металлопротеиназы-9 (МПП-9) и ингибитора активатора тканевого плазминогена-1 (ИАП-1) в крови, подавляя риск разрыва сформированной атеросклеротической бляшки. Подобные эффекты предполагали возможность антиишемического применения препарата, однако отмеченные многочисленными исследованиями побочные явления на сердце препарата доказывают противоположную направленность действия росиглитазона [1, c. 93].
Побочные эффекты росиглитазона, выявленные в рандомизированных клинических исследованиях, - высокий риск смерти ввиду сердечно-сосудистой патологии, но, как было отмечено при более детальном рассмотрении, статистическая достоверность повышения такого риска на фоне применения росиглитазона не наблюдается. Достоверно подтверждено нарастание риска развития сердечной недостаточности на фоне росиглитазона, что объясняется другим побочным эффектом препарата, аналогичным троглитазону, - задержкой жидкости в организме больного. Риск развития инфаркта миокарда на фоне применения росиглитазона требует детального изучения, поскольку был подтверждён лишь в ряде исследований. Негативное влияние росиглитазона на сердце ограничивает применение данного препарата в терапии сахарного диабета II типа [1, c. 67; 2; 3, c. 94].
Пиоглитазон - наиболее перспективный препарат из группы тиазолидиндионов, обладающий меньшим сродством к PPARY—рецепторам, чем росиглитазон, и более благоприятным действием на миокард. Препарат селективно повышает уровень холестерина ЛПВП и обладает достоверным антиатерогенным действием, снижая уровень триглицеридов в крови. Препарат характеризуется более низким риском развития сердечной недостаточности и инфаркта миокарда по сравнению с росиглитазоном, уменьшает размер инфаркта миокарда в условиях острого коронарного синдрома (подтверждено экспериментально) [1, c. 67; 3, с. 95-96]. По степени выраженности гипогликемического эффекта не уступает иным препаратам из группы тиазолидиндионов.
Выводы. Оценка возможности применения определённой группы препаратов базируется на соотношении показателей клинической эффективности и безопасности для больного. В группе тиазолидиндионов препарат троглитазон был запрещён к применению из-за высокой гепатотоксичности, возможность применения росиглитазона также является предметом дискуссии из-за выраженности сердечно-сосудистых осложнений на фоне приёма препарата. Пиоглитазон является наиболее оптимальным и перспективным препаратом из группы тиазолидиндионов для лечения сахарного диабета II типа.
Литература
- Александров, А.А. Тиазолидиндионы: всерьёз и надолго / А.А. Александров, И.И. Чукаева, М.Н. Ядрихинская, О.А. Шацкая // Медицинский совет. - 2011. - № 11-12. - С. 92-97.
- Мкртумян, А.М. Тиазолидиндионы: есть ли повод для нападок? / А.М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. - 2007. - № 4. - С. 34-37.
- Пэрадайн, Н.А. PPAR рецепторы - мишени для лекарственных препаратов / Н.А. Пэрадайн, Н.В. Шувалова // Здравоохранение Чувашии. - 2012. - № 2. - С. 65-69.