Морфологические особенности кроветворения у больных с хроническим миеломоноцитарным лейкозом

В статье приведены этапы изучения хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ), диагностические критерии согласно ВОЗ- классификации (2001). Нами изучено 17 пациентов с ХММЛ за 13-летний период наблюдения. Установлено преобладание билинейной цитопении, гиперклеточности костного мозга, выявлены особенности диспластических изменений во всех ростках кроветоврения. Указаны варианты исходов заболевания, и поднимается проблема эпигенетического лечения ХММЛ.

Анализ результатов представленного исследования показал, что нарушения соотношения клеточного состава периферической крови у больных с первичным МДС характеризовался в основном двухростковой цитопенией (49,6%), тогда как моноцитопения составила 26,0%, а панцитопения – 24,4%. Наиболее выраженные признаки дисплазии наблюдались у больных РАИБ-1 и РАИБ-2. Выраженность изменений гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков нарастала от «ранних» форм к «продвинутым», т.е. по мере прогрессирования миелодиспластического процесса.

Первое сообщение о моноцитарной лейкемии принадлежит Reshad и Schilling (1913). Несколько позже указанное заболевание было описано под названием “ретикулоэндотелиоз” (Ewald, 1922), а Letter (1924) ввел обозначение “ретикулез”. В дальнейшем указанная форма лейкоза приобрела много самых различных наименований: гистиомоноцитарный ретикулез, ретикулоклеточная лейкемия, моноцитарная лейкемия, хронический моноцитарный лейкоз и др. Существенным этапом в развитии учения о гемопоэтических миелодисплазиях явилась опубликованная в 1982 г. классификация миелодиспластических синдромов (МДС), предложенная Рабочей международной группой исследователей из Франции, Америки и Британии, которая определила характерные признаки этого заболевания [1]. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) отнесли к видам миелодиспластических синдромов (МДС) – группе клональных заболеваний стволовой клетки, которая характеризуется наличием цитопении в периферической крови, признаками дисплазии в двух и более клеточных линиях и различным риском трансформации в острый лейкоз. Согласно FAB-классификации определяющим признаком ХММЛ является абсолютный моноцитоз в крови (более 1,0 х 10⁹/л), что часто сопровождается увеличением числа зрелых гранулоцитов, нередко с признаками дисплазии. Содержание бластов в крови менее 5%. В костном мозге отмечаются все черты трехлинейной дисплазии, гиперплазии белого ростка, количество бластов не превышает 20%, однако моноцитов в нем содержится более 20%.

Однако отнесение ХММЛ к МДС вызывало серьезное возражение ряда авторов в связи с недостаточно ясной морфологической характеристикой этого заболевания и определением числа бластов в костном мозге [2, 3]. В 1999 г. была опубликована [4], а в 2001 г. рекомендована к применению [5], новая классификация ВОЗ опухолевых заболеваний гемопоэтических и лимфоидных тканей, базирующаяся на ФАБ-классификации и учитывающая некоторые клинические и цитогенетические характеристики. Из МДС была исключена рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ-Т), и случаи с числом бластных клеток костного мозга более 20% были отнесены к острому миелоидному лейкозу, также как и случаи вторичного МДС. В качестве новых вариантов МДС были выделены 5q-синдром, рефрактерная цитопения с многоростковой дисплазией и неклассифицируемый миелодиспластический синдром.

ХММЛ был отнесен к отдельной группе миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), критериями диагностики которого являются [6]:

1. Моноцитоз > 1,0 х 10⁹/л.
2. Отсутствие Ph-хромосомы или продукта гена Bcr/Abl.
3. Менее 20% бластных клеток в периферической крови или костном мозге (в подсчет включаются также миелобласты, монобласты, промоноциты).
4. Признаки дисплазии в одной клеточной линии и более. Если миелодисплазия отсутствует или минимальна, диагноз МДС все же возможен, если присутствуют другие факторы, а именно:

• приобретенные клональные цитогенетические аномалии в клетках костного мозга;
• в течение по меньшей мере 3 мес. персистирует моноцитоз, другие причины которого исключены.

В этой связи представляет интерес дальнейшее изучение ХММЛ, его особенностей цитоморфологической картины костного мозга.

Материалы и методы. За период с 2000-2013 гг. в гематологическом отделении ГКБ № 7 г. Алматы наблюдалось 17 пациентов с ХММЛ, из них 10 (58,8%) мужчин и 7 (41,2%) женщин в возрасте от 42 до 78 дет. Диагноз установлен согласно диагностическим критериям ВОЗ-классификации (2001) и основывалась на клиническом осмотре больных, исследовании показателей периферической крови, костного мозга (цитологические, гистологические и цитогенетические методы).

Результаты исследования и их обсуждение. Клиническая картина не отличалась специфичностью и характеризовалась слабостью, потливостью, оссалгиями, умеренной лимфоаденопатией, спленомегалией, в 9 (52,9%) случаях гепатомегалией, петехиально-пятнистыми геморрагиями на коже и слизистых.

Установлено, что панцитопения встречалась у 6 (35,3%) больных, бицитопения – у 7 (41,2%), изолированная анемия – у 4 (23,5%) больных. У 10 (58,8%) больных число лейкоцитов в крови было менее 4,0 х 10⁹/л. Абсолютное число моноцитов в крови у 12 (70,6%) больных составляло более 1,0 х 10⁹/л уже к моменту первого исследования, а у 5 (29,4%) больных достигло этого уровня по ходу развития болезни.

В трепанобиоптатах у исследуемой группы больных определяли соотношение жирового и деятельного костного мозга; состав, расположение и степень дисплазии миелокариоцитов и состояние стромы. В 15 (88,2%) случаях имелась повышенная клеточность костного мозга (более 75% площади внебалочного пространства), в 2 (11,7%) случаях – нормальная (от 50% до 75%). Независимо от клеточности костного мозга у всех больных в трепанате отмечено явное преобладание миелоидного ростка: у 12 (70,6%) больных – нейтрофильного, у 3 (17,6%) – моноцитарного и у 2 (11,7%) – мегакариоцитарного. При преобладании клетокмоноцитарного или мегакариоцитарного ряда количество гранулоцитов было резко понижено, а при количественном преобладании последних отмечались признаки дизмиелопоэза различной степени, в частности задержка созревания в виде уменьшения доли зрелых форм. У 11 (64,7%) больных среди гранулоцитов имелись небольшие скопления моноцитарных элементов. Атипично расположенные миелоидные предшественники (АЛМП) - скопления бластов или промиелоцитов в центре межтрабекулярного пространства - были обнаружены у всех больных. В 12 (70,6%) случаях наблюдалось увеличение числа митозов, а в двух - скопления частично диспластических эозинофилов.

Количество эритрокариоцитов было умеренным, без отчетливых признаков нарушения их созревания. Эти клетки располагались в виде «гнезд», реже - диффузно в центральных отделах межбалочных пространств.

Количество мегакариоцитов у 11 (64,7%) больных было повышено, в 6 (35,3%) случаях соответствовало норме. У всех больных в трепанобиоптатах отмечались признаки дизмегакариоцитопоэза: наличие микро-, одно- и двухъядерных форм.

Гистологическое изучение костного мозга у больных ХММЛ позволило выявить также различные изменения стромы. Так, заслуживают внимания периваскулярный плазмоцитоз (в 14 случаях - 82,3%), наличие миелоидных предшественников в синусах (у 2-х больных - 11,7%), перитрабекулярный фиброз (у 10 больных - 58,8%), наличие лимфатических узелков (в 9 случаях - 52,9%) и очаговый отек стромы (в 4 случаях - 23,5%).

характеризовалось миелоидного ростка элементов. Однако признаки значительным

Таким образом, гистологическое изучение костного мозга у больных ХММЛ преобладанием моноцитарных отсутствовали моноцитарного периферической крови.

увеличением 3-х случаях гиперплазии моноцитоз в отчетливые ростка несмотря на В проспективном наблюдении исходы ХММЛ выглядели следующим образом: 1) трансформация в острый лейкоз - 13 больных (76,5%); 2) умерли от последствий костномозговой недостаточности (тяжелый геморрагический синдром) - 3 пациента (17,6%).

Клиническая картина развившегося острого лейкоза отличалась тяжелым течением, быстрой прогрессией заболевания и резистентностью в проводимой химиотерапии. До настоящего времени из обследованной группы больных ХММЛ жив и находится под наблюдением 1 пациент.

На сегодняшний день открытым остается вопрос о хромосомных нарушениях, механизмах апоптоза при ХММЛ [7, 8]. Проблема лечения ХММЛ также не имеет удовлетворительного решения [9, 10]. Возможно, активное изучение патогенеза заболевания позволит найти новые подходы к его терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bennet J., Catovsky D., Daniel M. et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes// Br. J. Haematol. - 1982. - Vol. 51. - № 2. - P. 189-199.
2. Яворковский Л.И., Соловей Д.Я., Ряузова Л.Ю. Некоторые узловые вопросы патогенеза миелодиспластического синдрома// Патогенез, диагностика и лечение миелодисплазий. - Рига: РМИ. - 1987. - С. 45-56.
3. Ковалева Л. Хронический миеломоноцитарный лейкоз - форма МДС или отдельная болезнь? // Гематология и трансфузиология. - 1995. - № 2. - С. 22.
4. Harris N.L., Jaffe E.S., Diebold J. et al. World health organisation classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid Tissues: For of the advisory committee meeting - Airily House, Virginia, November// Clin.Oncol., 1999. - Vol. 17, № 12, P. 3835-3849.
5. World Health Organization classification of tumours pathology and genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Jaffe E.S., Harris N.L., Stein H., Vardiman J.W., eds. Lyon. IARS. Press, 2001.
6. Хачатрян Л.Е., Самочатова Е.В. Хронический миеломоноцитарный лейкоз у детей (обзор литературы)// Вопросы гематологии/онкологии и иммунологии в педиатрии, 2003. - Т. 2, № 4. - С. 10-17.
7. Iwanaga M, Hsu W-L, Soda M, et al. Risk of myelodysplastic syndromes of people exposed to ionizing radiation: a retrospective cohort study of Nagasaki atomic bomb survivors. J Clin Oncol 2011; 29 (4): 428-34.
8. Tsishima H, Iwanaga M, Miyazaki Y. Late effect of atomic bomb radiation on myeloid disorders: leukemia and myelodysplastic syndromes. Int J Hematol 2012; 95: 232-8.
9. Zharlyganova D, Harada H, Harada Y, et al. High frequency of AML1/RUNX1 point mutations in radiation-associated myelodysplastic syndrome around Semipalatinsk nuclear test site. J Radiat Res 2008; 49 (5): 549-55.
10. Gluzman DF, Sklyarenko LM, Zavelevich MP, et al. Hematological malignancies in Chernobyl clean-up workers (1996-2010). J Hematol Malignancies. - 2012. - №2. - Р. 43-50.