Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), являются хроническими, прогрессирующими с течением времени и иммунологически опосредованными заболеваниями, которые часто дебютируют в молодом возрасте и характеризуются чередованием периодов обострений и ремиссий[1-3].
ВЗК представляет собой сложную болезнь, факторами развитиякоторой являются особенности генетики, окружающей среды и микробиоты кишечника. Но ни один из факторов сам по себе не является достаточным для развития болезни. Рост заболеваемости в популяциях ранее с более низкой распространенностью ВЗК подтверждает влияние окружающей среды как на развитие болезни Крона, так и на язвенный колит.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), к которым относятся болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), являются хроническими, прогрессирующими с течением времени и иммунологически опосредованными заболеваниями, которые часто дебютируют в молодом возрасте и характеризуются чередованием периодов обострений и ремиссий[1-3].
На сегодняшний день приблизительно 1,5 миллиона американцев, 2,2 миллиона человек в Европе и несколько сотен тысяч человек во всем мире имеют ВЗК[1,4]. У людей, страдающих данной патологией, из-за хронического характера, а также тяжелых клинических проявлений серьезно страдает качество жизни, связанное со здоровьем, снижается уровень экономической производительности и социального функционирования. К тому же уровень заболеваемости и распространенности ВЗК растет во многих регионах мира, включая страны с традиционно низкими показателями заболеваемости и распространенности ВЗК, такие как азиатские страны и страны постсоветского пространства. [4].
В результате проведенного в 2011 году систематического обзора, целью которого было определение тенденций заболеваемости и распространенности ВЗК во всем мире, было выявлено, что из отобранных 260 исследований 75% указывало на увеличение заболеваемости болезнью Крона и 60% - язвенным колитом[4].
Этот обзор охватывал период с 1920 по 2008 годы.По результатам данного обзора выяснилось, что самая высокая заболеваемостьЯК наблюдалась в странах Европы - 24,3 на 100 тыс.населения в год и Северной Америки - 19,2 на 100 тыс. населения в год;данные по странам Азии и Ближнего Востока говорят о более низкой заболеваемости - 6,3 на 100 тыс. населения в год. Самая высокая заболеваемость БК была в странах Северной Америки - 20,2 на 100 тыс. населения в год, далее в Европе - 12,7 на 100 тыс. населения в год, в Азии и Ближнем Востоке это показатель равнялся 5 на 100 тыс. населения в год. Таким образом, самые высокие показатели распространенности ВЗК были в странах Европы (505 случаев ЯК и 322 случаев БК на 100 тыс. населения) и Северной Америки (249 случаев ЯК и 319 случаев БК на 100 тыс. населения).
В пределах определенной географической области уровни заболеваемости также различны, заболеваемость ВЗК выше в городах, чем среди сельского населения[7 ]. В большинстве исследований пик заболеваемости ВЗК приходится на период между вторым и четвертым десятилетием жизни. Некоторые исследования говорят о бимодальном распределении уровня заболеваемости ВЗК, где первый больший пик приходится также на 2-4 десятилетие жизни, а второй, более низкий пик дебюта заболевания, приходится на шестое и седьмое десятилетия жизни.
Среди мужчин и женщин уровень заболеваемости ВЗК существенно не различается, но есть различия по расовой и этнической принадлежности. Так риск возникновения ВЗК в три раза выше у еврейского населения, чем у нееврейских популяций[8]. Кроме того, риск развития ВЗК особенно высок среди популяцииевреев ашкенази (по сравнению с популяциейсефардов), а также среди еврейского населения США и Европы по сравнению с теми, кто проживает в Израиле[1,2,3].
Традиционно ВЗК считается болезнью Запада, возможно, что причина этому - нехватка данных о заболеваемости среди«незападных»стран. К тому же данные ряда проведенных исследований свидетельствуют о том, что,такие страны как Япония, Гонконг и Корея продемонстрировали рост заболеваемости ВЗК в период с 1980 по 2003 год[9]. Примечательно, что в большинстве этих популяций частота язвенного колита больше, но в последнее время наблюдается рост заболеваемости болезнью Крона. В популяционном исследовании Азиатско- Тихоокеанского региона заболеваемость язвенным колитом и болезнью Крона составляла 0,76 и 0,54 на 100 000 человек соответственно, что значительно ниже, чем в западных странах [10]. ВЗК остается редким заболеванием в Африке и Южной Америке, но серия исследований предполагает увеличение частоты заболеваемости данной патологией[11,12]. Возрастной пик заболеваемости населения отмеченных странаналогичен пику возраста начала заболевания в западных странах[10].
Отсутствие у отмеченных популяций народов генов, ассоциированных с высоким риском ВЗК среди белого населения[13], и быстрый рост заболеваемости, связанный с изменением образа жизни и поведения, подчеркивают ключевую роль окружающей среды в патогенезе болезни. Исследование ВЗК среди иммигрантов также подтверждает влияние окружающей среды на заболеваемость. Первыми Probertetal.[14] выявили, что заболеваемость язвенным колитом у мигрантов первого и второго поколения в Великобритании была на уровнезаболеваемости местного населения и была выше чем заболеваемость в странах их происхождения, в то время как заболеваемость болезнью Крона была ниже уровня заболеваемости местного населения[15].
В последующих исследованиях, проведенных в Великобритании и Швеции, было высказано предположение о том, что увеличение риска было наиболее очевидным во втором поколении, тогда как иммигранты первого поколения из стран с низкой заболеваемостью по-прежнему имели более низкий риск, чем население страны иммиграции[16]. Данное изменение риска заболевания было более заметным среди мигрантов из Западной и Южной Азии [16]. В Британской Колумбии (Канада), заболеваемость среди детей иммигрантов из Южной Азии была даже выше, чем у местного белого населения[17].
Генетическая эпидемиология и генетика
Поддержка роли генетических факторов в патогенезе ВЗК изначально была получена из исследований случаев заболеваемости ВЗК двух и более членов семьи[3]. Если оба родителя имели заболевание ВЗК, риск развития данной патологии до 30 лет оценивается как один из трех[18]. Наследственный фактор развития ВЗК также был изучен близнецовым методом. Для болезни Крона показатели соответствия у монозиготных близнецов составляют 2050%, тогда как у дизиготных близнецов 10%. Соответствующие показатели язвенного колита ниже и оцениваются в 16% для монозиготных и 4% для дизиготных близнецов, что свидетельствует о более слабом наследственном компоненте этого заболевания. В близнецовых парах могут возникать несоответствия как диагноза ВЗК, так и естественной истории болезни, частично зависящей от окружающей среды; например, у курящего близнеца, может развиться болезнь Крона, тогда как у некурящего близнеца проявляется язвенный колит[18].
Также были обнаружен генетический локус, ассоциированный с ВЗК[8]. Этот локус впоследствии был охарактеризован как локус NOD2 в 2001 году с тремя общими вариантами, которые влияют на восприимчивость к болезни Крона [6]. Гомозиготность в локусе NOD2 связана с 20-40-кратным увеличением риска заболевания, тогда как гетерозиготность дает более скромную (хотя и самую сильную из выявленных ранее локусов) 2-4-кратную величину риска заболевания [5,6].
Микробиота
ВЗК характеризуются нарушением взаимодействия иммунной системы кишечника с внешними факторами, прежде всего кишечной микробиотой. Современные молекулярно-генетические исследования состава кишечноймикробиоты подтверждают, что при ВЗК всегда имеет место дисбиоз[19,20]. Хотя патогенные микроорганизмы были идентифицированы не во всех исследованиях, некоторые случаи заболевания могут быть связаны с определенными микробными триггерами. Более перспективным представителем микроорганизмов в качестве потенциального возбудителя ВЗК является адгезивно-инвазивная E.сoli (AIEC). Darfeuille-Michaud и соавт.[22] идентифицировали штаммы AIEC у 22% пациентов с болезнью Крона по сравнению с 6,2% здорового контроля с локализацией в подвздошной кишке. AIEC может сыграть роль в болезни Крона из-за его способности вторгаться в эпителий и сохраняться в макрофагах. Напротив, некоторые микробные субпопуляции могут обеспечить защиту от болезней. Бактерии, принадлежащие к типу Firmicutes, часто реже встречаются у пациентов с болезнью Крона[20].
Курение
Связь между курением и язвенным колитом была впервые описана Harriesetal.[23], который отметил более низкую частоту курения среди пациентов с язвенным колитом по сравнению со здоровым контролем. Также, риск развития данного заболевания был выше у бывших курильщиков, чем у продолжающих курить (ОР 1,56 и 0,86 соответственно).
Проанализировав полученные результаты, исследователи пришли к выводу, что у курильщиков риск развития БК выше на 90% (относительный риск (ОР) 1,9; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,42–2,53), а у бывших курильщиков — на 35% (ОР 1,35; 95% ДИ 1,05–1,73) по сравнению с никогда не курившими людьми. При анализе учитывались и другие факторы риска развития БК, такие как масса тела участников, их возраст и прием гормональных препаратов.
Кроме того, оказалось, что чем больше человек курил, тем выше у него риск развития заболеваний кишечника (р<0,0001). Так, у женщин, выкуривавших ежедневно пачку сигарет в течение 10–25 лет, риск развития БК был в 1,7 раза выше, а у тех, кто курил по пачке в день в течение >25 лет, — в 2,3 раза выше по сравнению с теми участницами, которые никогда не курили.
Аппендэктомия
Подобно курению, аппендэктомия демонстрирует различное влияние на болезнь Крона и язвенный колит. В большой когорте из 212 963 пациентов, перенесших аппендэктомию в возрасте до 50 лет, частота язвенного колита была значительно ниже среди тех, кто перенес аппендэктомию[24]. Этот эффект ограничивается аппендэктомией до достижения 20-летнего возраста. В отличие от этого, одна и та же когорта обнаружила повышенный риск заболевания Крона на протяжении 20 лет после аппендэктомии, однако, когда пациенты были оперированы в возрасте до 10 лет, риск заболевания Крона был снижен[25].
Гигиеническая гипотеза
Гигиеническая гипотезабыла впервые предложена Strachanetal. [26], чтобы объяснить рост заболеваемости аутоиммунными заболеваниями в развитыхстранах. Действительно, несколько исследований подтвердилиэту гипотезе по отношению к ВЗК. Большая семья, употребление непастеризованного молока, проживание в сельской местности и контакт с домашними животными (особенно на раннем этапе детства)снижали риск болезни Крона или язвенного колита[8, 21].
Стресс
Было опубликовано несколько исследований вмешательства, которые изучали влияние стресса[27- 29].Проведение психологических консультаций было связано с уменьшением рецидивов в некоторых, но не во всех исследованиях[30,31]. В одном небольшом исследовании использование антидепрессантов было связано с снижением частоты рецидивов в течение года после начала терапии[32].
Выводы
ВЗК представляет собой сложную болезнь, факторами развитиякоторой являются особенности генетики, окружающей среды и микробиоты кишечника. Но ни один из факторов сам по себе не является достаточным для развития болезни. Рост заболеваемости в популяциях ранее с более низкой распространенностью ВЗК подтверждает влияние окружающей среды как на развитие болезни Крона, так и на язвенный колит.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- Cosnes, J. et al. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases // Gastroenterology. - 2011. - №140. - Р. 1785-1794.
- Loftus, E. V. Jr Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and environmental influences // Gastroenterology. - 2004. - №126. - Р. 1504-1517.
- Abraham, C. & Cho, J. H. Inflammatory bowel disease // N. Engl. J. Med. - 2009. - №361. - Р. 2066-2078.
- Molodecky, N. A. et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review // Gastroenterology. - 2012. - №142. - Р. 46-54.
- Hugot, J. P. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature. - 2001. - №411. - Р. 599-603.
- Ogura, Y. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. - 2001. - №411. - Р. 603-606.
- Loftus, E. V. Jr. et al. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940-1993: incidence, prevalence, and survival // Gut. - 2000. - №46. - Р. 336-343.
- Bernstein, C. N. et al. A population-based case control study of potential risk factors for IBD // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - №101. - Р. 993-1002.
- Thia, K. T. et al. An update on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - №103. - Р. 31673182.
- Ng, S. C. et al. Incidence and phenotype of inflammatory bowel disease based on results from the Asia-Pacific Crohn's and colitis epidemiology study // Gastroenterology. - 2013. - №145. - Р. 158-165.
- Archampong, T. N. & Nkrumah, K. N. Inflammatory bowel disease in Accra: what new trends // West Afr. J. Med. - 2013. - №32. - Р. 4044.
- Ukwenya, A. Y. et al. Inflammatory bowel disease in Nigerians: still a rare diagnosis? // Ann. Afr. Med. - 2011. - №10. - Р. 175-179.
- Sood, A. &Midha, V. Epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia // Indian J. Gastroenterol. - 2007. - №26. - Р. 285-289.
- Probert, C. S. et al. Epidemiological study of ulcerative proctocolitis in Indian migrants and the indigenous population of Leicestershire // Gut. - 1992. - №33. - Р. 687-693.
- Probert, C. S. et al. Prevalence and family risk of ulcerative colitis and Crohn's disease: an epidemiological study among Europeans and south Asians in Leicestershire // Gut. - 1993. - №34. - Р. 1547-1551.
- Li, X. et al. Risk of inflammatory bowel disease in first- and second-generation immigrants in Sweden: a nationwide follow-up study // Inflamm.Bowel Dis. - 2011. - №17. - Р. 1784-1791.
- Pinsk, V. et al. Inflammatory bowel disease in the South Asian pediatric population of British Columbia // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - №102. - Р. 1077-1083.
- Halme, L. et al. Family and twin studies in inflammatory bowel disease // World J. Gastroenterol. - 2006. - №12. - Р. 3668-3672.
- Gevers, D. et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn's disease // Cell Host Microbe. - 2014. - №15. - Р. 382-392.
- Manichanh, C. et al. The gut microbiota in IBD.Nat // Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. - №9. - Р. 599-608.
- Timm, S. et al. Place of upbringing in early childhood as related to inflammatory bowel diseases in adulthood: a population-based cohort study in Northern Europe // Eur. J. Epidemiol. - 2014. - №29. - Р. 429-437.
- Darfeuille-Michaud, A. et al. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn's disease // Gastroenterology. - 2004. - №127. - Р. 412-421.
- Harries, A. D., Baird, A. & Rhodes, J. Non-smoking: a feature of ulcerative colitis // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). - 1982. - №284. - Р. 706711.
- Andersson, R. E. et al. Appendectomy and protection against ulcerative colitis // N. Engl. J. Med. - 2001. - №344. - Р. 808-814.
- Andersson, R. E. et al. Appendectomy is followed by increased risk of Crohn's disease // Gastroenterology. - 2003. - №124. - Р. 40-46.
- Strachan, D. P. Hay fever, hygiene, and household size // BMJ. - 1989. - №299. - Р. 1259-1260.
- Goodhand, J. R., Wahed, M. &Rampton, D. S. Management of stress in inflammatory bowel disease: a therapeutic option? / Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - №3. - Р. 661-679.
- Lerebours, E. et al. Stressful life events as a risk factor for inflammatory bowel disease onset: a population-based case-control study // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - №102. - Р. 122-131.
- Levenstein, S. et al. Stress and exacerbation in ulcerative colitis: a prospective study of patients enrolled in remission // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - №95. - Р. 1213-1220.
- Wahed, M. et al. Does psychological counseling alter the natural history of inflammatory bowel disease? // Inflamm.Bowel Dis. - 2010. - №16. - Р. 664-669.
- Timmer, A. et al. Psychological interventions for treatment of inflammatory bowel disease // Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2. Art. No.: CD006913 http://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD006913.pub2.
- Goodhand, J. R. et al. Do antidepressants influence the disease course in inflammatory bowel disease? A retrospective case-matched observational study // Inflamm.Bowel Dis. - 2011. - №18. - Р. 1232-1239.