Характеристика специфического иммунного ответа на проведение аллерген-специфической иммунотерапии у пациентов с поллинозом

В Данной статье отражены результаты сравнительной иммунологической эффективности виДов аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) при поллинозе. ОпреДелялись концентрации аллерген-специфических IgE антител к причинно-значимым аллергенам и коэффициент IgE/IgG4 у пациентов исслеДуемых групп. В результате провеДенного исслеДования было установлено, что во всех испытуемых группах на фоне лечения АСИТ был отмечен положительный эффект с наличием возрастного граДиента эффективности, заключающегося в Доказательной эффективности сублингвальной аллерген-специфической иммунотерапии у Детей от 5 До 18 лет и лиц молоДого возраста от 18 До 45 лет с постепенным снижением по мере взросления (р<0,001).

Введение. Определение уровней аллерген-специфических IgE антител является информативным для выявления этиологических факторов аллергических заболеваний дыхательных путей и оценки эффективности проведенной аллерген-специфической иммунотерапии. Продукция аллерген-специфических IgG4 антител, работающих как антагонисты IgE, приводит к блоку каскада реакций аллергического воспаления, возникающего при контакте IgE с аллергеном. У пациентов с поллинозом коэффициент IgE/IgG4 используется как основной диагностическиймаркер для оценки эффективности аллерген-специфической иммунотерапии [1-3].

Цель исследования: сравнение иммунологической эффективности видов аллерген-специфической иммунотерапии при поллинозе.

Материалы и методы исследования. Изыскания проводились на базе Национального научного центра материнства и детства, в лечебно-оздоровительном центре «Умит» и городской детской больнице №1 г. Астаны. В исследовании участвовали 228 пациентов с различной степенью тяжести поллиноза, среди которых были дети от 5 до 18 лет и взрослое население (лиц мужского пола составили 113 пациентов, женского пола 115). Средний возраст составил 23,5±0,9 лет, минимальный возраст 5 лет, максимальный 60 лет. Исследуемые респонденты были рандомизированы на две группы: в 1 группу вошли 126 (55,3%) больных, принимавшие сублингвальную иммунотерапию (СЛИТ), во 2 группу 102 (44,7%) пациента, которые получали парентеральную иммунотерапию (ПИТ) [4, 5].

Результаты и их обсуждение. Уровень специфических IgE антител к причинно-значимым аллергенам у пациентов обеих групп был выше класса 3 (3,50-17,49 IU/ml). В 1 группе у 126 больных с поллинозом средний уровень sIgE антител к пыльце полыни (W6) до СЛИТ был равен 20,98±24,29 и соответствовал классу 4,01, после СЛИТ среднее значение снизилось до 13,12±15,18, что соответствовало 3,04 классу. Во 2 группе у 102 больных с поллинозом среднее значение sIgE антител к пыльце полыни (W6) составляло до ПИТ 12,60±18,55, которое соответствовало 3,6 классу, после ПИТ среднее значение sIgE понизилось до 9,01±13,25, что соответствовало 3,01 классу [6].

Также нами был изучен уровень sIgG4. В 1 группе у 98 больных поллинозом средний уровень sIgG4 до СЛИТ составлял 13,60±3,44, соответствуя 3,2 классу, после СЛИТ возрос до 20,45±5,16 и соответствовал 4,2 классу. Во 2 группе среднее значение sIgG4 у 82 пациентов было равно 13,56±3,63, что относилось к 3,5 классу, после ПИТ возросло до 18,99±5,08 и соответствовало 4,0 классу. Полученные результаты подтвердили необходимость назначения сублингвальной и парентеральной иммунотерапии пациентам с поллинозом аллерговакцинами с осенней смесью пыльцевой и смесью сорных трав.

У пациентов 1 группы (n = 126) уровень sIgE в сыворотке крови до СЛИТ (Me, 25-75%) составлял 21,5 (11,0-32,0) IU/ml, после 1-го курса СЛИТ снизился в 1,2 раза (Me, 25-75%) и составил 17,6 (10,2-28,4) IU/ml, после 2-го курса СЛИТ снизился в 1,1 раза (Me, 25-75%) и составил 16,2 (8,7-22,3) IU/ml, после 3-го курса СЛИТ уменьшился в 1,2 раза (Me, 2575%) и составил 13,2 (5,9-18,3) IU/ml. При оценке эффективности СЛИТ у пациентов с поллинозом в течение трех курсов концентрация sIgE в сыворотке крови статистически значимо снизилась в 1,6 раза (Friedman test: х2 = 34,1; p<0,01).

Во 2 исследуемой группе (n = 102) уровень sIgE в сыворотке крови до ПИТ (Me, 25-75%) составлял 19,3 (12,6-29,5) IU/ml, после 1-го курса ПИТ уменьшился в 1,1 раза (Me, 25-75%) и составил 17,6 (11,3-26,7) IU/ml, после 2-го курса ПИТ в 1,2 раза (Me, 25-75%) и составил 14,9 (9,7-22,2) мкг/л, после 3-го курса ПИТ в 1,1 раза (Me, 25-75%), что составило 12,9 (6,818,4) IU/ml. При оценке эффективности ПИТ у пациентов с поллинозом в течение трех курсов концентрация sIgE в сыворотке крови статистически значимо снизилась в 1,5 раза (Friedman test: х2 = 31,6; p<0,05). Для определения иммунологической эффективности АСИТ до и после иммунотерапии был использован непараметрический критерий Вилкоксона для двух связанных выборок. У пациентов 1 группы после СЛИТ статистически значимо снизилось содержание sIgE в сыворотке крови (Wilcoxon matched pairs test: z = 8,6; p<0,001), во 2 группе после ПИТ статистически значимо снизился уровень sIgE в сыворотке крови (Wilcoxon matched pairs test: z = 7,8; p<0,001). Иммунологическая эффективность видов АСИТ между группами при оценке уровня sIgE в сыворотке крови была статистически более значимой у пациентов группы СЛИТ в сравнении с группой ПИТ (Mann-Whitney test: z=4,4; р<0,001) [7-9].

Динамика содержания аллерген-специфических IgE антител полыни в сыворотке больных поллинозом после СЛИТ существенно снизилась в 1,6 раза 13,12±15,18 IU/ml по сравнению с пациентами, получившими ПИТ, где среднее значение sIgE понизилось в 1,4 раза 9,01±13,25 IU/ml (р<0,001). Противоположные результаты были получены при изучении динамики уровня sIgG4 на фоне видов АСИТ. В обеих исследуемых группах выявлено достоверное повышение средних показателей sIgG4 почти в 1,3 раза. Средний уровень sIgG4 в 1 группе увеличился в 1,5 раза (с 13,60±3,44 до 20,45±5,16 IU/ml), в контрольной группе в 1,4 раза (с 13,56±3,63 до 18,99±5,08 IU/ml) (рисунок 1 и 2).

slgE IgG4

■доСЛИТ ■ I курс ■ II курс ■ III курс

Рисунок 1 Динамика уровня sIgE и sIgG4 у пациентов с поллинозом на фоне СЛИТ

Для сравнительного исследования иммунологической эффективности СЛИТ и ПИТ у пациентов с поллинозом нами были изучены уровни sIgG4 в сыворотке крови перед каждым курсом АСИТ. У пациентов 1 группы (n=98) уровень sIgG4 до СЛИТ (Me, 25-75%) составлял 13,6 (3,4-19,1) IU/ml, после 1-го курса СЛИТ возрос в 1,2 раза (Me, 25-75%), составляя 15,7 (4,0-24,7) IU/ml, после 2-го курса СЛИТ в 1,2 раза (Me, 25-75%) и составил 18,6 (6,9-29,6) IU/ml, после 3-го курса СЛИТ в 1,1 раза (Me, 25-75%), составляя 20,4 (8,435,7) IU/ml. При оценке эффективности СЛИТ у пациентов с поллинозом в течение трех курсов концентрация общего sIgG4 в сыворотке крови статистически значимо повысилась в 1,5 раза (Friedman test: х2 = 24,6; р<0,01).

В исследуемой второй группе (n=82) уровень sIgG4 до ПИТ (Me, 25-75%) составлял 14,2 (4,1-17,0) IU/ml, после 1-го курса ПИТ повысился в 1,1 раза (Me, 25-75%) и составил 15,0(5,6-19,2) Ед/мл, после 2-го курса ПИТ в 1,1 раза (Me, 2575%), составив 16,8 (5,8-24,5) IU/ml, после 3-го курса ПИТ в 1,1 раза (Me, 25-75%) и составил 19,0 (7,3-38,0) IU/ml. При оценке эффективности ПИТ у пациентов с поллинозом в течение трех курсов концентрация sIgG4 в сыворотке крови статистически значимо увеличилась в 1,3 раза (Friedman test: х2 = 18,7; p<0,001). У пациентов первой группы после СЛИТ статистически значимо повысилось содержание sIgG4 в сыворотке крови (Wilcoxon matched pairs test: z =7,4; p<0,001), у второй группы после ПИТ статистически значимо увеличился уровень sIgG4 (Wilcoxon matched pairs test: z = 6,8; p<0,001). Иммунологическая эффективность видов АСИТ между группами при оценке уровня sIgG4 была статистически менее значимой у пациентов группы ПИТ, в сравнении с группой СЛИТ (Mann-Whitney test: z=5,2; р<0,01).

slgE IgG4

■ доПИТ "I курс "И курс "Шкуре

Рисунок 2 Динамика уровня sIgE и sIgG4 у пациентов с поллинозом на фоне ПИТ

Для определения иммунологической эффективности АСИТ до и после иммунотерапии был использован непараметрический критерий Вилкоксона для двух связанных выборок. У пациентов обеих групп снизилось содержание сывороточных специфических IgE антител к аллергенам полыни, но более выраженные результаты получены в группе СЛИТ.

После СЛИТ концентрация сывороточных специфических IgG4 антител статистически значимо выросла к полыни по соотнесению с пациентами, получавшими ПИТ (р<0,001). При определении концентрации sIgE антител к пыльце полыни до и после СЛИТ и ПИТ были отображены положительные ранги, но при определении содержаний sIgG получены отрицательные ранги (р<0,001).

При оценке результатов определения специфических IgE у пациентов с поллинозом разных возрастов были получены следующие значения, представленные на рисунке 3 и 4.

■До СЛИТ ■ После СЛИТ ■ До ПИТ ■ После ПИТ

Рисунок 3 Сравнительная оценка sIgE у пациентов с поллинозом на фоне СЛИТ и ПИТ

■ До СЛИТ ■ После СЛИТ И До ПИТ И После ПИТ

Рисунок 4 Сравнительная оценка IgG4 у пациентов с поллинозом на фоне СЛИТ и ПИТ

В возрастной группе пациентов от 5 до 18 лет после трех курсов СЛИТ концентрация sIgE сократилась в 1,7 раза с 21,6 до 12,71 IU/ml (р<0,01), во 2 группе (ПИТ) в 1,4 раза с 19,3 до 13,79 IU/ml (р<0,05). У пациентов от 18 до 45 лет после трех курсов СЛИТ уровень sIgE сократился в 1,7 раза с 19,8 до 11,65 IU/ml (р<0,01), во 2 группе ПИТ в 1,5 раза с

до 12,6 IU/ml (р<0,01). В возрастной группе респондентов от 45 до 60 лет уровень sIgE уменьшился в 1 группе (СЛИТ) в 1,4 раза с 21,9 до 15,64 IU/ml (р<0,05), во 2 группе (ПИТ) в 1,6 раза с 19,7 до 12,31 IU/ml (р<0,001).

Как известно, благодаря обоснованиям предыдущих исследований, изучение уровня специфических IgE антител в сыворотке крови давно и широко применяется в качестве важнейших механизмов и диагностических маркеров атопии, и предположения, что в наших изысканиях появится еще больше доказательств в пользу полисенсибилизации к IgE-опосредованной гиперчувствительности и перекрестной реактивности, вполне оправдались.

В возрастной группе пациентов от 5 до 18 лет после трех курсов СЛИТ концентрация IgG4 повысилась в 1,6 раза с до 20,64 IU/ml (р<0,001), во 2 группе (ПИТ) в 1,2 раза с 14,3 до 17,16 IU/ml (р<0,01). У пациентов от 18 до 45 лет после трех курсов СЛИТ уровень IgG4 увеличился в 1,6 раза с 14,01 до 22,42 IU/ml (р<0,01), во 2 группе в 1,3 раза с 13,8 до 17,94 IU/ml (р<0,05). В возрастной группе респондентов от 45 до 60 лет уровень IgG4 возрос в 1 группе в 1,3 раза с 13,91 до 18,22 IU/ml (р<0,01), во 2 группе в 1,5 раза с 14,4 до 21,6 IU/ml (р<0,001).

При изучении динамики концентрации IgG4 у больных поллинозом в возрастных группах от 5 до 18 лет и от 18 до 45 лет статистически значимые (р<0,01; р<0,05) результаты проявлялись на фоне сублингвальной, у пациентов от 45 до 60 лет на фоне парентеральной АСИТ (р<0,01). При анализе корреляции между показателями концентрации аллерген-специфических IgE антител полыни и коэффициентом IgE/IgG4 у пациентов с поллинозом, получивших СЛИТ, нами была выявлена статистически значимая (р<0,001) взаимосвязь (r=0,629). Также после СЛИТ обнаружена отрицательная корреляционная взаимосвязь по Спирмену (r=-0,604; р<0,001) между уровнем специфических IgE и специфических IgG4 антител к пыльцевым аллергенам полыни. Повышение уровней сывороточных специфических IgG4 антител соответствовало клиническому улучшению как в сезон поллинации сорных трав, так и при приеме перекрестных пищевых аллергенов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что сублингвальный вид иммунотерапии отчетливо повышает продукцию специфических IgG4 и снижает продукцию специфических IgE антител, уменьшает коэффициент IgE/IgG4, свидетельствующий об эффективности иммунотерапии, по сопоставлению с парентеральной иммунотерапией. Эти результаты доказывают эффективность лечения и подтверждаются экспериментом, проведенным на 59 тайваньских детях в возрасте от 6 до 18 лет, которые были сенсибилизированы клещами [10]. Авторы оценивали клинические и иммунологические эффекты сублингвальной иммунотерапии и обнаружили, что коэффициент IgE к D.P. и f/ IgG4 значительно снизился в группе лечения, где было установлено, что СЛИТ значительно уменьшает коэффициент IgE/IgG4 по сравнению с лечением плацебо.

Выводы. Таким образом, достоверно установлено снижение уровня sIgE и повышение концентрации IgG4 у пациентов с поллинозом, получивших сублингвальную АСИТ в возрастных группах от 5 до 18 лет и от 18 до 45 лет, а в группе парентеральной иммунотерапии наиболее явно выражались они у респондентов от 45 до 60 лет (р<0,001). Иммунологическая эффективность видов АСИТ между группами пациентов, получавших СЛИТ и ПИТ, при оценке уровней sIgE и sIgG4 была статистически менее значимой у пациентов группы ПИТ в сравнении с группой СЛИТ (р<0,001) [11, 12].

Следовательно, сублингвальный вид иммунотерапии способствует коррекции иммунных нарушений, статистически значимо снижая уровень специфических IgE антител к этиологически значимым аллергенам.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Canonica G.W., Bousquet J., Cox L., Pawankar R. et al. Sublingual immunotherapy: World Allergy Organization position paper 2013 update // World Allergy Organization Journal. 2014 Vol. 7, №1. Р. 1-6.
2. Fooke-Achterrath M., Rubina A.Y., Feizkhanova G.U., Filippova M.A. et al. Multiplex assay of allergen-specific and total immunoglobulins of E and G classes in the biochip format // Biochem Biophys. 2012 Vol. 447. P. 289-293.
3. Papadopoulos N.G., Hatzler L., Hofmaier S. et al. Allergic airway diseases in childhood marching from epidemiology to novel concepts of prevention // Pediatric allergy and immunology: official publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. 2012. Vol. 23, №7. P. 616-622.
4. Valenta R., Cabauatan C., Niespodziana K. et al. Induction of allergen-specific blocking IgG using patch delivered recombinant Bet v 1 in guinea pigs // Clinical and Translational Allergy. 2014. Vol. 4, №2. P. 6-8.
5. Saltabayeva U., Morenko M., Garib V., Rozenson R., Ispaeva Zh. et al. Greater Real-Life Diagnostic Efficacy of Allergen Molecule-Based Diagnosis for Prescription of Immunotherapy in an Area with Multiple Pollen Exposure // International Archives of Allergy and Immunology. 2017. Vol. 173, №2 P. 93-98.
6. van Neerven RJ., Knol EF., Ejrnaes A. IgE-mediated allergen presentation and blocking antibodies: regulation of T-cell activation in allergy // Int Arch Allergy Immunol. 2006. Vol. 141. P. 119-129.
7. Akdis C.A., Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy: multiple suppressor factors at work in immune tolerance to allergens // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2013 Vol. 133, №3. P. 621-631.
8. Маслова Л.В. Эффективность и механизмы сублингвальной иммунотерапии пациентов с аллергическими заболеваниями дыхательных путей: автореф. ... д-р.мед. наук. Минск, 2014. 40 с.
9. Bousquet J., Canonica G.W., Valenta R. et al. ARIA 2016: Care pathways implementing emerging technologies for predictive medicine in rhinitis and asthma across the life cycle // Clinical and Translational Allergy 2016. Vol. 6 P. 1-47.
10. Tseng S.H., Fu L.S., Nong B.R. et al. Changes in serum specific IgG4 and IgG4/IgE ratio in mite-sensitized Taiwanese children with allergic rhinitis receiving short-term sublingual-swallow immunotherapy: a multicenter, randomized, placebo-controlled trial // Asian Pac J Allergy Immunol. 2006. Vol. 26, №2. P. 105-112.
11. Saltabayeva U., Morenko M., Garib V., Rozenson R., Ispaeva Zh. et al. Superior economic efficacy of allergen molecule-based diagnosis for prescription of immunotherapy in an area with multiple pollen exposure: a real life study // Annual Meeting of the OEGAI. Innsbruck, 2016. P. 51.
12. Calderon M.A., Gerth van Wijk R., Eichler I., Kopp MV. et al. Perspectives on allergen-specific immunotherapy in childhood: an EAACI position statement // Pediatr Allergy Immunol. 2012 Vol. 23, №4. P. 300-306.