Дисциркуляторная энцефалопатия в коморбидности тревожных и депрессивных расстройств (обзор)

АННОТАЦИЯ

Проблема сердечно-сосудистых расстройств стала знаковой проблемой медицины, начиная со второй половины 20-го века. Наиболее распространенным вариантом сосудистой патологии головного мозга является дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ), обусловленная, прежде всего, атеросклеротическим повреждением сосудистой стенки с последующим формированием хронической гипоксии головного мозга [37,104]. Проблему ДЭ нельзя рассматривать изолированно как чисто неврологическую, поскольку важно, что ее негативные последствия проявляются в форме нарушений в сфере психического функционирования [103]. На начальных стадиях ДЭ преобладающими являются психические дисфункциональные расстройства, прежде всего аффективные. Но вопрос о системной коморбидности ранних стадий ДЭ с тревожно-депрессивными расстройствами изучен не достаточно [58].

Дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ): морфологические и нейрофизиологические аспекты. Органические повреждения головного мозга сосудистого генеза представляет собой в настоящее время одну из самых актуальных проблем современной неврологии [11, 30, 53, 72, 84]. При этом среди сосудистых заболеваний головного мозга все больший удельный вес приобретает прогредиентная хроническая цереброваскулярная патология в виде дисциркуляторной энцефалопатии (ДЭ) [59]. Этим термином в «Классификации сосудистых поражений головного и спинного мозга», разработанной научноисследовательским институтом неврологии РАНМ [9,10,23], обозначается морфологическая патология, развивающаяся в форме множественных очаговых или диффузных поражениях мозга. Диагноз устанавливается при наличии основного сосудистого заболевания и рассеянных очаговых неврологических симптомов в сочетании с общемозговыми: головные боли, головокружение, шум в ушах, снижение памяти, работоспособности, когнитивные расстройства, вплоть до деменции [79, 80].

Наиболее значимой причиной формирующегося морфофункционального дефекта является медленно прогрессирующий атеросклеротический процесс (42%), артериальная гипертензия (14,5%) или их сочетания (39,6%) [71], что четко фиксируется результатами инструментальных методов обследования. [16, 24, 30]. Несмотря на высокую распространенность гипертонической болезни в популяции (по данным ВОЗ в конце прошлого столетия она занимала 2 место среди всех видов патологии здоровья человека, уступая только гриппу), именно атеросклероз сосудов головного мозга является основной причиной ДЭ [13, 66]. Следствием атеросклеротических изменений сосудов и стенозов является хроническая гипоксия. Ткань мозга, будучи самой молодой в филогенетическом плане, к ней наиболее чувствительна. Ангиографические методы исследования позволили установить определенные нормативы потребления кислорода: в норме у среднего человека среднего возраста на 100 г. мозгового вещества в минуту приходится около 50 мл. крови (к примеру при деменции этот показатель снижается до 30-35 мл на 100 г/мин.). Потребление кислорода мозговой тканью определяется разницей его концентрации в сонной артерии и яремной вене (в норме 0,06-0,07 л/л).

До определенного момента функционируют компенсаторные механизмы, сохраняющие артериовенозную разницу [78]. В финальной стадии происходит декомпенсация вследствие сосудистой недостаточности, наиболее выраженной при атеросклеротическом процессе [23, 44]. Выделяется термин «ишемическая болезнь мозга», в основе которого, аналогично коронарной болезни сердца, лежит атеросклеротический процесс [9, 16, 22]. Последний должен рассматриваться именно как системная патология, затрагивающая сосудистую систему всего организма. Но именно там, где сосудистый дефицит наиболее значим, т.е. потребность в полноценном кровоснабжении наиболее выражена (коронарное русло и мозговая гемодинамика) отмечаются отчетливые клинически значимые негативные последствия [69]. При этом фундаментальные исследования на уровне молекулярной биологии, генетики с использованием электронной микроскопии позволили конкретизировать механизмы формирования атеросклеротических бляшек, более детально изучить обмен и транспорт липопротеидов и их отдельных фракций, уточнить сложную функцию эндотелиальной стенки и ее связь с процессами тромбогенеза, роль иммунных механизмов в каскаде процессов, приводящих к перерождению сосудистой стенки.

Прежнее представление о диффузной деструкции нейронов при церебральном атеросклерозе [2] сменилось концепцией инфарктных и мультиинфарктных поражений, решающая роль в генезе которых принадлежит стенозирующим и окклюзивным процессам в магистральных артериях мозга [7, 31, 37]. Отсюда современное понимание атеросклероза - полифакторной патологии сердечно-сосудистой системы с преимущественным поражением артерий среднего и крупного калибра в результате очаговой инфильтрации сосудистой стенки липидами и пролиферативных соединительно-тканных изменений. Именно этим атеросклеротический процесс отличается от артериосклероза - фиброзно-пролиферативных изменений сосудов возрастного или воспалительного характера [15, 61]. До настоящего времени остаются не до конца ясными многие аспекты атеросклероза. К примеру, алиментарные факторы в формировании атеросклероза не могут рассматриваться в качестве исчерпывающего причинного фактора [57]. Во многих случаях, а иногда в целых популяционных группах, атеросклероз развивается на фоне нормальной концентрации липидов в плазме. Известно, что диета в традиционных кочевых культурах во много состоит из животных жиров, но индекс ИБС, как одного из наиболее драматичных последствий атеросклероза, в Монголии едва ли не самый низкий по данным ВОЗ.

Кроме того, известно мозаичное неравномерное распределение атеросклеротических поражений сосудов при повышенной концентрации липопротеидов в крови, что должно было бы вызывать изменение многих участков сосудистой системы. Наконец, липидные пятна, считающиеся началом атеросклеротического процесса, во-первых, могут регрессировать в детском возрасте, во-вторых, места липидных пятен и развивающихся впоследствии атеросклеротических бляшек не всегда совпадают [17, 25]. Выделить четкие причинные факторы атероматоза до настоящего времени выделить не удается [37, 39]. С уверенностью можно говорить лишь о наличии определенной предрасположенности. В этой ситуации можно говорить только о факторах риска. По мере накопления информации место каждого из них в иерархии патогенетической значимости может меняться. Одновременно, все они рассматриваются как факторы риска ИБС и острого инфаркта миокарда, другого основного расстройства, связанного с системным атеросклеротическим процессом [51, 76]. К ним относят: АГ (АД 160/95 мм. рт. ст. и выше); гиперхолестеринемия (общий холестерин 240 мг/дл и выше); заболевания сердца (ИБС, ревматические поражения, нарушения сердечного ритма и др.); сахарный диабет; курение; избыточная масса тела (индекс Кетле равен 30 и выше); недостаточная физическая активность; злоупотребление алкоголем; отягощенная наследственность (инсульт, инфаркт миокарда, АГ у ближайших родственников); длительные и частые нервно-психические перенапряжения (стрессы); возраст.

В отношении последних двух факторов следует остановиться подробнее. Выраженность атеросклероза и его осложнений тесно коррелирует с возрастным фактором [7, 32] и это рассматривается как неизбежное природно-возрастное видовое явление [79]. Данные многочисленных патологоанатомических исследований свидетельствуют, что атеросклеротические изменения сосудистой стенки начинаются уже в детском возрасте, в молодом они уже более выражены, в а среднем охватывают значительную часть поверхности сосудистой стенки [10]. По данным Вихерта А.М. и др. (1981) [17] фиброзные бляшки в левой нисходящей коронарной артерии наблюдаются в возрасте 10-19 лет в 17,8% случаев, 20-29 лет - 45,7%, 30-39 - 78,6%, 40-49 лет - 93% случаев. После 50-60 лет наблюдается активация свертывающей системы, адгезивных и агрегационных свойств тромбоцитов, снижение фибринолиза [76] и увеличивается брадитропность сосудистой стенки, активизируются аутоиммунные процессы, что в конечном итоге ускоряет атероматоз [6, 79]. Хотя столь выраженная в процентном отношении частота сосудистых поражений не должна вводить в заблуждение, поскольку, чем моложе возраст, тем более выражено функционирование компенсаторных механизмов [14]. Именно снижение компенсаторных возможностей, наряду с прогрессированием степени окклюзии обусловливает корреляцию негативных последствий церебральной гипоксии с возрастом [7, 47].

Существует несколько классификационных принципов при ДЭ. На основании механизмов формирования морфологического дефекта различают [31, 47]: субкортикальную артериосклеротическую

энцефалопатию (энцефалопатия бисвангеровского типа); мультиинфарктное состояние; хроническая цереброваскулярная недостаточность при поражении магистральных артерий головы (атеросклеротическая энцефалопатия). При субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии в связи с изменением мелких перфорирующих артерий (утолщение стенок, сужение просвета) возникает диффузное поражение белого вещества головного мозга (множественные очаги неполного некроза, деструкция миелина) [38]. Подобные нарушения встречаются чаще среди больных гипертонической болезнью с резкими колебаниями АД [23]. Типичными признаками считаются медленное регрессирование памяти и интеллекта вплоть до глубокой деменции, неустойчивость при ходьбе, тазовые расстройства [23]. При компьютерной томографии головного мозга обнаруживается размягчение белого вещества, особенно в области передних рогов боковых желудочков - так называемый лейкоараоз [23, 89].

Мультиинфарктное состояние характеризуется наличием множественных небольших инфарктов в белом веществе полушарий головного мозга, подкорковых ганглиях и основании варолиева моста [15, 23]. Основной причиной также является АГ в связи с изменениями интрацеребральных артерий. Другой причиной являются заболевания сердца, сопровождающиеся мерцательной аритмией, а также поражения магистральных артерий головы, предрасполагающие к гемодинамическим инсультам и артериальным эмболиям из распадающихся атеросклеротических бляшек. Кроме того, мультиинфарктное состояние может возникнуть вследствие ангиокоагулопатий [55], наиболее частой причиной которых является антифосфолипидный синдром [67, 83]. Однако в практической деятельности гораздо чаще используется функциональный классификационный принцип. Выраженность функциональной недостаточности головного мозга операционально подразделялась на три стадии (хотя с учетом современного принципа клинической диагностики МКБ-10, можно говорить и о степенях ДЭ). Эти стадии не выделяются в МКБ-10, однако имеют отчетливую прикладную значимость [81].

Для первой стадии характерно преобладание субъективной симптоматики на фоне рассеянных микросимптомов в неврологическом статусе и изменений церебральной гемодинамики, обнаруживаемой инструментальными методами обследования [28, 30, 48]. Ядром симптоматологии этой стадии, является неврозоподобный синдром (более стабильный, чем при невротических нарушениях), свидетельствующий, прежде всего о признаках церебрастении (ощущение общего дискомфорта, повышенной утомляемости, рассеянности, раздражительности, нерешительности, колебаниями настроения в сторону подавленности и тревоги, гипомнезией, кардиалгией, краниалгией, трудностью переключения с одного вида деятельности на другой, расстройством сна и либидо) [27, 37]. Патогномоничной особенностью считается отсутствие четкой временной связи этих жалоб с внешними обстоятельствами [12]. Снижение психической и физической работоспособности сочетается с сохранением критического отношения к своему состоянию [9]. В неврологическом статусе микросимптоматика при первой стадии включает: вялость зрачковых реакция, легкие парезы взора, недостаточность конвергенции, нистагмоид при крайнем отведении глаз, рефлексы орального автоматизма, положительная проба Ромберга, анизорефлексия, асимметрия носогубных складов, девиация языка [23, 71, 84]. Микросимптоматика отличается стойкостью, то есть не проходит после отдыха. Течение характеризуется периодами обострений и ремиссий, «мерцанием» симптомов на протяжении нескольких лет, и если есть эффект от лечения - симптоматика исчезает. Редукция микросимптоматики при лечении считается отличием первой стадии [32, 77]. Течение может стабилизироваться, однако чаще наблюдается переход на вторую стадию. При 5-летнем катамнестическом наблюдении было показано, что у мужчин неблагоприятное течение связано с эмоциональным напряжением, гипокинезией, аддиктивными проблемами, отсутствием регулярного лечения [82].

При второй стадии ДЭ более выражены отклонения в неврологическом и психическом статусе и могут наблюдаться преходящие расстройства мозгового кровообращения [11]. Жалобы больного отходят на второй план по сравнению с объективными изменениями дисфункционального характера [41, 42]. Отмечается заметное снижение психической и физической работоспособности, сужении круга интересов, эмоциональная лабильность, затруднение восприятия новых навыков, ригидность и вязкость мышления, снижении критических способностей. Появляются характерологические расстройства: неуживчивость, взрывчатость, эгоцентризм, конфликтность, сужается круг интересов, появляется вязкость мышления. Более отчетливыми становятся когнитивные расстройства (прогностические способности, абстрагирование, мыслительные операции, грубые расстройства памяти) [70]. Характерна дневная сонливость при нарушенном ночном сне.

В неврологическом статусе, наряду с рассеянными микросимптомами, отмечаются незаметно возникающие признаки неглубокого очагового поражения мозговых структур [29, 84]: вестибуло-кохлеарные нарушения стволового генеза с легкой атаксией, парез взора вверх, парциальные экстрапирамидные расстройства с акцентом на одной стороне (брадикинезия, вязкость мышечного тонуса), пароксизмы мнестических способностей по типу Корсаковского синдрома, односторонние пирамидные и чувствительные расстройства, легкая дизартрия, патологические рефлексы. Более четко очаговость во второй стадии ДЭ проявляется в виде транзиторных ишемических атак [40]. Во второй стадии также выделяется невротический синдром, но на передний план выступают неврологические нарушения. Ведущим механизмом становятся стенотические процессы в экстра- и интракраниальных мозговых сосудах. Если на первой стадии работоспособность в целом сохраняется, то во второй она существенно снижена. Более отчетливой становится тенденция к прогрессированию [98].

При третьей стадии ДЭ основными становятся признаки органической мозговой дисфункции. Согласно исследованиям Бугровой С.Г. (2007) ведущими синдромами являются: признаки сосудистой деменции, паркинсоновский синдром сосудистого генеза, постинсультный синдром. Сосудистая деменция имеет свои отличительные особенности: морфологическим субстратом являются мультиинфарктные (зачастую «немые») повреждения как корковых, так и подкорковых структур, хотя это не единственная причина [8, 95]. Важную роль играет так называемая «сенильная лейкоэнцефалопатия» - распространенный неполный ишемический некроз белого вещества мозга с глиозом. В ткани мозга обнаруживаются многочисленные ишемизированные или некротизированные участки с замещением нервной ткани глиозными рубчиками. В результате клеточной дегенерации преимущественно вокруг мелких сосудов организуются периваскулярные лакуны. Аналогичные нарушения регистрируются в областях подкорковых узлов. Нервная ткань в этих случаях принимает губчатый вид «status lacunaris» [33, 98]. Мозговая дисфункция обусловливается поражением структур, ответственных за когнитивные и мнестические функции: лобная доля, гиппокамп, таламус, базальные ядра и их связи.

В результате в первую очередь страдает мнезис (прогрессирующая деменция), повседневная адаптация, выполнение сложных умственных заданий, правильное применение имеющихся социальных навыков, коммуникативные навыки (экспрессия, импрессия, формулирование мыслей, контроль эмоциональных реакций и т.д.). Клиника подобных расстройств была достаточно подробно описана еще в начале прошлого века Бисвангером, Альцгеймером. Особенностью является лакунарный характер деменции. Больной может забыть имя жены и помнить достаточно сложные профессиональные понятия, не справляться с простыми упражнениями и решать более сложные, достаточно долго сохраняются критические способности. В зависимости от колебаний степени сосудистого дефицита, выраженность компонентов деменции может ундулировать. Течение ДЭ прогрессирующее, выделяют 3 основных варианта развития заболевания: пароксизмальный, ступенеобразный, развертывающийся во время или серией церебральных гипертонических кризов, «малых и больших» инсультов с постоянным увеличением неврологического дефицита и нарушений психики, появлением новых симптомов, нарастанием когнитивного дефицита и деградации личности; медленно нарастающая симптоматика и в первую очередь когнитивных нарушений; промежуточный вариант.

Психические аспекты. За последние несколько десятилетий все большее внимание уделяется психологическому фактору [23, 84]. Клинические и экспериментальные работы разных лет показывают, что длительный эмоциональный стресс сопровождается нарушениями нейроэндокринной регуляции и многих параметров гомеостаза с атерогенным эффектом [19, 26, 63]. Отмечается активация симпатоадреналовой системы, повышение активности гистамина, серотонина, кининов на фоне подавления глюкокортикоидной функции коры надпочечников, что приводит к гиперхолестеринемии, повышению проницаемости сосудистой стенки и облегчению инфильтрации ее липидами [74]. Мозговая дисфункции различного генеза рассматривается как один из наиболее распространенных причинных факторов формирования аффективных расстройств различного уровня. Наиболее значимыми среди них являются, прежде всего, расстройства тревожного и дистимического регистра. При этом, данная коморбидность отмечается с начальных этапов формирования сосудистой недостаточности головного мозга [19, 32]. Тревога и депрессия являются самыми распространенными (первичными) и нормальными человеческими эмоциональными реакциями на стрессовые события. Неудивительно поэтому, что они часто встречаются вместе, хотя в феноменологическом и филогенетическом отношениях представляют собой совершенно разные явления.

Тревога отражает состояние повышенной готовности организма (hyper-arousal) к быстрому ответу на возможные внешние стрессовые факторы; депрессия - состояние подавленности, угнетения, часто вследствие осознания безвыходности ситуации, разочарования и утраты в жизни. Нередко депрессия развивается вторично, после длительного состояния тревоги, поддерживаемой не разрешающейся стрессовой ситуацией, и тогда депрессия не позволяет организму справиться со стрессом, образуя порочный круг и утяжеляя состояние [34, 35]. При этом почти у 60% больных с тревожными расстройствами выявляется депрессия [86, 93]. В клиническом и терапевтическом плане они играют значительно более важную роль и распространенность, нежели аффективная несдержанность, раздражительность, эмоциональное слабодушие или застойность негативных аффектов [4]. В классическом описании депрессия характеризуется замедлением или угнетением практически всех сторон психической жизни: эмоциональной, интеллектуальной и поведенческой [91]. Е. Крепелин (1896) одним из первых обратил на это внимание и описал так называемую меланхолическую триаду признаков: снижение настроения, идеаторную и моторную заторможенность.

Клинически это проявляется в замедлении процессов мышления и речи, снижении общей двигательной активности и энергичности, угнетении влечений (в том числе, полового и пищевого инстинктов), подавлении или утрате инстинкта самосохранения (обесценивание жизни, утрата страха перед смертью и аутоагрессивные, суицидальные тенденции) и ангедонии, то есть неспособности получать удовольствие. Выраженность депрессивной симптоматики может в значительной степени варьировать от легкого замедления психомоторной активности до появления ступора, бреда, галлюцинаций и расстройств сознания, то есть существенных нарушений в сферах мышления и восприятия [49]. Структурные элементы любой депрессии включают в себя [73] ослабление витальных стимулов (побуждений): 1) тягостное (депрессивное, тоскливое, тревожное) настроение; 2) расстройство чувства эмоционального участия и реагирования (апатия, депрессивная дезактуализация); 3) поляризацию сознания больного на телесном и психическом состоянии; 4) пессимистическую направленность мышления. Клиническая динамика и проявления депрессии на разных этапах отражают базисные расстройства вегетативной регуляции, витальных побуждений и аффекта (настроения).

Аффект может выступать в виде тоски, тревоги, бесчувствия или их сочетаний. Дефицит витальных побуждений проявляется множеством симптомов - от простой вялости и сниженного жизненного тонуса до состояния разбитости, потери энергии, окаменелости и полного бессилия [87]. Соматовегетативные расстройства характеризуются бессонницей, чаще ранними пробуждениями, головными болями, нарушениями периферического кровообращения (цианоз, холодные конечности), явлениями артериальной гипертензии, потерей аппетита со снижением веса тела, пониженным слюноотделением, сухостью языка (симптом В.П. Осипова) и других слизистых оболочек, а также кожных покровов, повышенной ломкостью ногтей и волос, задержкой месячных у женщин [52]. Очень часто встречается триада В.П. Протопопова: расширение зрачков (мидриаз), тахикардия и спастические запоры. В сфере мышления, помимо общей идеаторной заторможенности, трудностей в сосредоточении и крайней нерешительности, депрессию также характеризует пессимистическая или критическая (отрицательная) оценка собственной личности (идеи самоуничижения, малоценности), окружающего мира (все вокруг представляется в мрачном свете, люди преследуют только свои личные, корыстные интересы и т.д.) и будущего (ситуация кажется перманентно безнадежной без всяких проблесков на улучшение).

Во многих случаях больные полностью лишены возможности проецирования себя в будущее. Вследствие измененного ощущения времени у них отсутствует чувство ожидания и способность прогнозировать события [20, 62]. Под тревогой понимается симптоматика внутреннего напряжения и беспокойства с предчувствием угрозы и пессимистическими опасениями. Главной особенностью тревоги является ее обращенность в будущее, а также диффузный и беспредметный характер. В этом состоит ее отличие от страха, который, хотя также направлен в будущее, но всегда наполнен конкретным содержанием и предметом, то есть возникает по отношению к определенной угрозе [65]. Страх обычно рассматривается как реакция на опасность, ситуацию угрозы извне, тогда как тревога понимается как эмоциональное состояние, менее связанное с конкретным стимулом. По-видимому, страх представляет собой более четкую дифференцированную аффективную реакцию и в онтогенезе появляется на более поздних этапах. Кроме того, тревога является базовой, первичной реакцией организма на угрозу для "ядра", сущности личности, в то время как страх не затрагивает сущность личности и личность сохраняет свои внутренние ресурсы. В зарубежной литературе подобные различия не представляются полностью убедительными и эти два термина часто используются как синонимы [68]. В общебиологическом плане тревогу характеризует повышенная поисковая активность индивида и готовность к действиям, которую сопровождают определенные физиологические сдвиги в организме и, в частности, активация вегетативной нервной системы (тахикардия, тахипноэ, сухость во рту, гипергидроз, тремор и т.д.) [63].Таким образом, в структуре тревоги как синдрома можно выделить три основных компонента: 1) субъективные ощущения, обусловленные ситуацией, вызывающей тревогу, то есть собственно тревожный аффект или симптом тревоги; 2) поведение избегания (ограничительное поведение), под которым понимают развитие разнообразной фобической симптоматики, направленной на устранение неопределенности ситуации, вызывающей тревогу, конкретизацию источника угрозы; 3) вегетативную и соматоформную симптоматику.

Поскольку врачи интернального профиля, в том числе и невропатологи, не осведомлены в достаточной мере относительно конкретных клинических проявлений тревоги, имеется необходимость детализировать эти переменные [3, 20, 100]: привычное ощущение тревожного предчувствия; ощущение тревоги, вызываемое определёнными ситуациями или объектами (внешними по отношению к субъекту), которые в настоящее время не являются опасными; тревога может быть генерализованной и стойкой, но не ограничиваться какими-либо определёнными средовыми обстоятельствами и даже не возникать с явной предпочтительностью в этих обстоятельствах (т. е. она является «нефиксированной»); по меньшей мере, в течение шести месяцев больной постоянно ощущает выраженную напряжённость, беспокойство, опасения, связанные с предчувствиями грядущих неприятностей в сфере повседневной жизни; усиленное реагирование на любые неожиданности или действия, предпринимаемые с целью вызвать испуг; затруднение сосредоточения внимания, ощущение «пустоты в голове» из-за тревоги и беспокойства; постоянная раздражительность; затруднения засыпания из-за беспокойства; чувствительность к шуму; нарушение сна— невозможность быстрого засыпания, беспокойный кратковременный сон с частыми пробуждениями, отсутствие чувства отдыха утром, «кошмарные» сновидения; чувство головокружения, слабости, неустойчивости; страх сумасшествия, страх утраты самоконтроля или надвигающейся потери сознания; ощущение комка в горле или затруднения при глотании; ощущение «взвинченности», состояния на грани «нервного срыва» или психического напряжения; страх смерти; восприятие окружающих материальных объектов как «ненастоящих» либо ощущение отделённости от собственной личности или нереальности своего пребывания в данный момент в данном месте (дереализация и деперсонализация).

Симптомы вегетативного спектра: усиленное или учащенное сердцебиение; потливость; сухость во рту, не обусловленная приёмом дегидратантов; затруднённое дыхание; шум в ушах; карпопедальные спазмы; ощущение дискомфорта в грудной клетке; тошнота и неприятные ощущения в животе; приливы жара или озноб; ощущение онемения или покалывания; мышечное напряжение или боли; двигательное беспокойство и неспособность расслабиться. Выраженность этих составляющих в целостном синдроме может быть различной, что, в конечном счете, и предопределяет все многообразие тревожных состояний. Важно не только правильно квалифицировать тревожное состояние, но также определить уровень расстройств, поскольку это диктует дальнейшую терапевтическую тактику. Традиционно принято выделять следующие 3 уровня тревожных расстройств [47]: конституционально-личностный, невротический и психотический. Этот уровень обычно соответствует определенным нозологическим координатам, в которых тревожно-фобическое состояние развивается (психопатия, невроз, аффективный психоз или шизофрения). Вместе с тем, нозологический подход в последние годы подвергся существенной ревизии [50], что внесло значительные изменения в современную систематику тревожных и тревожно-фобических расстройств [54].

Исходя из перечисленной выше симптоматологии, очевидно, что многие из симптомов могут формально наблюдаться как при тревожном синдроме, так и при депрессии, что затрудняет диагностику и выделение ведущего аффекта [25]. Более того, такое пересечение психопатологической и соматовегетативной симптоматики прослеживается также на синдромологическом и на диагностическом (нозологическом) уровнях, хотя частота сопротивляемости тревожных и депрессивных синдромов и диагностических категорий (коморбидность тревожных расстройств и рекуррентной депрессии) уменьшается. L.A. Clark, D. Watson (1991) [83] предлагают выделять общий «невротический» фактор (негативный аффект), который, наряду с чувством неполноценности и отвержения, повышенной чувствительностью к критике, застенчивостью и социальным дистрессом, характерен как для тревожных расстройств, так и для депрессии. В связи с введением в практику новых диагностических систем DSM-IV и МКБ-10, классификация депрессивных, тревожных и тревожнофобических (невротических) состояний подверглась значительной модификации [45].

Таким образом, можно выделить несколько вариантов или уровней сочетания депрессивного и тревожного расстройств: коморбидность, преобладание тревожного расстройства в сочетании с депрессивной симптоматикой, преобладание депрессии в сочетании с тревожной симптоматикой, смешанное тревожнодепрессивное состояние и сочетание отдельных тревожных и депрессивных симптомов на субсиндромальном уровне. Более того, некоторые авторы [62] представляют эти варианты как некий континуум переходных форм с прогрессированием от донозологического (субсиндромального) уровня до очерченного клинического (невротического или даже психотического [75]). При этом основным патогенетическим звеном может выступать длительность воздействия стрессовых факторов [101]. Эта модель отчасти подтверждается некоторыми нейробиологическими данными, в частности, общей заинтересованностью гипоталамо- гипофизарно-адреналовой оси и серотонинергических структур мозга [86, 99], и клиническими фактами: более ранней манифестацией тревожных расстройств по сравнению с депрессией и достаточно частым наложением депрессии на существующее тревожное расстройство. В общей практике депрессия развивалась в 9 раз чаще у больных с тревожными расстройствами по сравнению с группой, в которой они отсутствовали [92]. Высокий уровень коморбидности тревожных и депрессивных расстройств показан во многих исследованиях [94, 97]. Так, по данным М. Hamilton (1988) [88], развернутая депрессивная симптоматика сопровождает тревожные расстройства в 83% случаев, а частота встречаемости тревоги при рекуррентной депрессии составляет 96%.

По данным более свежих эпидемиологических исследований в общей практике [20], распространенность и коморбидность различных расстройств и депрессии, диагностируемых по критериям МКБ-10, также оказалась достаточно высокой. При этом у 39% больных с текущей депрессией было диагностировано тревожное расстройство, и у 44% больных с актуальным тревожным расстройством была зафиксирована коморбидная депрессия [60]. Эти факты свидетельствуют о неспецифическом (универсальном) характере тревожного и депрессивного аффектов, отражающих способ личностной реакции на стрессовое воздействие. Вместе с тем, имеются исследования, свидетельствующие о более высокой наследственной отягощенности аффективными расстройствами у больных с тревожными синдромами [96]. Кроме того, некоторые исследования нейрохимии тревожно-депрессивных расстройств [5] поддерживают частое совместное развитие тревоги и депрессии [102]. Так, была показана связь по аллельным вариациям функциональной экспрессии гена-транспортера серотонина (ГТС) как у больных с тревожными расстройствами и депрессией, так и у их сиблингов. Короткий вариант биаллельного полиморфизма в обоих случаях ассоциировался со снижением транскрипционной эффективности промотера ГТС, его экспрессии и, в конечном итоге, обратного захвата серотонина [90].

Известно также, что высокий уровень глюкокортикоидов при хроническом стрессе изменяет экспрессию 5-НТ1А рецепторов в гиппокампе, однако при применении антидепрессантов этого не происходит [86]. Следует также отметить, что деструктивные морфологические нарушения в головном мозге сами по себе могут рассматриваться как фактор, формирующий депрессию. В работе Т.А. Янакаевой (1999) [84] было показано, что наличие и тяжесть симптомов депрессии зависит от выраженности очаговых изменений белого вещества лобных долей головного мозга и нейровизуализационных признаков ишемического повреждения базальных ганглиев. Эти наблюдения свидетельствуют о биологической природе депрессии при ДЭ, вероятно, связанной, главным образом, с феноменом лобноподкоркового разобщения. Коморбидность депрессии и органической мозговой дисфункции необходимо рассматривать как взаимозависимую [85]. Наличие хронической гипоксии сосудистого генеза обусловливает определенный патоморфоз в клинику и течение депрессивной симптоматики. Отмечается наличие определенной ундуляции или цикличности степени выраженности депрессивной симптоматики [56]. В клинике преобладающими являются анергические и ангедонические симптомы (утомляемость, снижение интересов, деструкция системы эу-стресса и др.). Весьма часто отмечаются иррациональное чувство вины, необоснованное снижение самооценки, нарушения сна. Облигатным признаком становится сочетания с признаками тревоги.

Это, безусловно, накладывает определенные особенности в организации терапевтической тактики [105]. С другой стороны при хроническом эмоциональном стрессе увеличивается потребность организма и головного мозга в частности в энергетическом обеспечении, которая в основном компенсируется за счет усиления липидного обмена [18]. Активизация процессов перекисного окисления липидов биологических мембран в свою очередь становится одной из причин фиксации и прогрессирования органической мозговой дисфункции [36]. Таким образом, формируется своеобразный порочный круг: прежде всего, хроническая сосудистая недостаточность головного мозга (считающаяся одной из основных причин дисциркуляторной энцефалопатии) приводит к формированию органического мозгового дефекта. Биохимические сдвиги в морфологически измененной ткани мозга становятся в свою очередь фактором, провоцирующим тревогу [54]. Тревога обусловливает повышенное потребление кислорода вследствие перевода окислительных процессов в липидном направлении, более энергоемкого и неэкономичного.

Как следствие, усугубляется кислородный дефицит в головном мозге, и провоцируются дальнейшие морфологические изменения в его структуре. В результате тревога приобретает внутренний, мало зависимый от внешних факторов характер [1]. В то же время, отмеченная психобиологическая модель может рассматриваться как системообразующий и уточняющий объяснительный фактор коморбидности тревожной и депрессивной симптоматики за счет биологической трансформации тревоги в депрессию [64]. Она позволяет четко сформулировать необходимость комплексного подхода в попытках компенсации негативных последствий дисциркуляторной энцефалопатии. Аналогичным образом, терапия органического тревожного расстройства, равно как депрессивных расстройств органической природы, малоэффективна, если она ориентирована исключительно на аффективный компонент, не затрагивая органический [70].

Среди других механизмов коморбидности тревоги и органической мозговой дисфункции следует также отметить определенные характерологические изменения, сопровождающие хроническую сосудистую недостаточность и необратимые морфологические изменения в архитектонике мозга. Речь идет о формировании психологической ригидности, различной степени выраженности когнитивного дефицита, изменении содержания и форм аффективного реагирования и т.д., ранее группировавшихся в структуре психорганического синдрома. С учетом того, что сосудистый дефицит на современном этапе эффективно купироваться не может, подобные психопатологические изменения могут рассматриваться как донозологический этап формирования органической деменции. Важно то, что указанные сдвиги обусловливают снижение адаптационных возможностей индивида, утрату ситуативности и алертности (способности адекватно и своевременно реагировать на средовые раздражители). Снижение адаптации становится одним из основных психологических источников формирования тревожных реакций [75].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамова А.А. Клинико-патогенетические подходы к терапии тревожных расстройств.- Автореф. дисс. к.м.н. - Бишкек,2000.-16с.
2. Автандилов Г.Г. Динамика атеросклеротического процесса у человека.-М.-1970.-208с.
3. Андрух П. Этиология, нейрохимия и клиника современных форм тревожно-депрессивных расстройств //Медицинские исследования.- 2001.- 1.- С.109-110.
4. Базиль Е. Аффективные расстройства у больных неврологического профиля./В кн. Аффективные и шизоаффективные расстройства.-М.,2003.-С.16.
5. Бельтикова К.В., Кочетков Я.А. Особенности клинико-гормональных взаимодействия при депрессивных расстройствах /В сб. Современные проблемы психиатрической эндокринологии.- М.,2004.- С.77-90.
6. Бисярина В., Яковлев В., Кукса П. Артериальные сосуды и возраст.- М., 1985.- 224с.
7. Бойко А.Н., Сидоренко Т.В., Кабанов А.А. Хроническая ишемия мозга (дисциркуляторная энцефалопатия) // Consilium med.- 2004.-т.6.- 8.- С.596-601.
8. Бугрова С.Г. Умеренные когнитивные нарушения при ДЭ // РМЖ.-2007.
9. Бурцев Е.М. Вопросы классификации, клинического течения и патогенетического лечения дисциркуляторной энцефалопатии //ж. Невропат. и психиатрии.-1991.-7.-С.19-22.
10. Бурцев Е.М. Дисциркуляторная энцефалопатия (эпидемиология, варианты клинического течения, классификация и лечение) /В сб. Проблемы неврологии и нейрохирургии.- Иваново, 1994.- С.93-102.
11. Бурцев Е. М. Дисциркуляторная энцефалопатия // Журн. Неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова - 1998.- Т.98.- №1.- С. 45-48.
12. Верещагин Н., Гулевская Г., Миловидов Ю. Компьютерная томография мозга.-М.,1986.-256с.
13. Верещагин Н.В., Гулевская Г.С., Миловидов Ю.К. Неврологические аспекты проблемы сосудистой деменции //ж. Невропатол. и психиатрии.-1993.-3.-С.91-95.
14. Верещагин Н., Могунов В., Гулевская Т. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. - М.,1997.- 213с.
15. Вийберс В., Фейгин Д., Браун Р. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям.- М., 1999.- 672с.
16. Визило Т.Л., Шмидт В.П., Михайлов В.П. и др. Клинико-функциональные особенности различных стадий атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии // Неврологический журнал.- 2000.- 1.- С.17-20.
17. Вихерт А.М., Жданов В.С., Матова Е.Е. и др. Географическая патология атеросклероза.-М.-1981.-211с.
18. Вознесенская Т.Т., Синячкин Ш.С. Сравнительный психофизиологический анализ тревожных расстройств перманентного и пароксизмального характера //Ж. Невропат. Психиатрии. - 1997. - 11. - С.95-98.
19. Воробьева О.В. Депрессия как фактор, сопутствующий цереброваскулярной болезни // Consilium Medicum.- 2007.- т.9.- 2.
20. Глушков В. Депрессии в общемедицинской практике. //РМЖ.- 2005.- т.13.- 12.
21. Гусев Е.И., Боголепов Г., Бурд Г. Сосудистые забоелвания головного мозга.-М.,1979.-144с.
22. Давыдовский И. Атеросклероз как проблема возраста /В кн. Геронтология.- М., 1966.- С.204-219.
23. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия в пожилом и старческом возрасте. //Автореф. дисс. докт. мед. наук. -М. -1997. -32 с.
24. Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: патогенез, клиника, лечение.- Метод. рекомендации.- М., 2005.- 48с.
25. Демченко И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга.- Л.:Наука,1983.- 173с.
26. Дробижев М.Ю., Воробьева О.В. диагностика и лечение депрессий в неврологической практике (современное состояние проблемы) // Consilium Medicum.- 2008.- т.8.- 8.
27. Дубенко Е.Г. Атеросклероз сосудов головного мозга. Начальные формы.-Харьков,1989.-168с.
28. Зыбина Н.Н. Лабораторная диагностика ДЭ / В сб. Диагностика и принципы патогенетической терапии ДЭ /ред. Скоромец А.А./.- СПб.:ЭЛБИ, 2005.- С.45-56.
29. Ищенко М., Шкробот С. Хронические нарушения мозгового кровообращения.-Киев,1985.- 136с.
30. Кайшибаева Г., Хан И. Изменения биоэлектрической активности головного мозга при ранних и поздних формах атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии/ В мА. Конф. Актуальные проблемы неврологии. - 2005. - С.104-105
31. Камчатное П.Р. Дисциркуляторная энцефалопатия - некоторые вопросы клиники и терапии //РМЖ.- 2004.- 12.- С. 21-25.
32. Канарейкин К.Ф., Манвелов Л.С., Бахур В.Т. Клиника и диагностика начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга //Ж. Клин. Медицина. - 1991. - 2. - С.64-66
33. Клоссовский Б. Циркуляция крови в мозге.- М.,9173.- 327с.
34. Краснов В.Н. Закономерности динамики депрессий: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. /В сб. Депрессии и коморбидные расстройства.- М., 1997.- С. 80-98.
35. Краснов В.Н. Психиатрические расстройства в общемедицинской практике //Русский медицинский ж.- 2001.- 25.- С.5-11.
36. Кржижановский Г.Н. Системные механизмы нервных и психических расстройств //Ж. Невропатол. Психиатрии. - 1996. - 6. - С.5.
37. Кухтевич И.И. Церебральный атеросклероз.- М.: Медицина.- 1998.- 184с.
38. Левин О.С., Дамулин И.В. Диффузные изменения белого вещества (лейкоареоз) и проблема сосудистойй деменции. //В кн. под ред. Н.Н.Яхно, И.В.Дамулина: Достижения в нейрогериатрии. -1995. -Ч.2. -С.189-231.
39. Левин Л.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: современные представления о механизмах развития и лечения // Consilium Medicum.- 2006.-т.8.- 8.- С.72-79.
40. Лелюк В., Лелюк С. Основные причины хронической цереброваскулярной недостаточности: клиникоультразвуковое исследование /В кн. Ишемия мизга.-СПб.,1997.-С.63-66.
41. Максудов Г. Дисциркуляторная энцефалопатия /В кн. Сосудистые заболевания нервной системы.- М.,1975.-С.501-512.
42. Мартынова Г.И. Атеросклеротическая дисциркуляторная энцефалопатия.- Автореф.дисс.д.м.н.- М.,1985.-208с.
43. Марута Н. Невротическая болезнь //Международный медицинский ж.- 1997.- 3.- С.16-19.
44. Минц А.Я. Атеросклероз сосудов головного мозга.- Киев: Здоровья, 1970.-251с.
45. МКБ-10 (ИДК-10).-Киев: Сфера.-2000.-318с.
46. Морозов Г.В.(ред.) Руководство по психиатрии.- М.:Медицина, 1988.- 640с.
47. Мурзалиев А.М., Токтомушев А.Ч. К диагностике дисциркуляторных энцефалопатий // ЦА мед. журнал.- 2008.- С.165-168.
48. Назиян А.Г., Шмидт Т.Е. Возможности транскраниальной допплерографии при хронических нарушениях мозгового кровообращения //Ж. неврол. и психиатрии.- 2001.- 8.- С.35-39.
49. Нуллер Ю.Л., Михаленко И.Н. Аффективные психозы.- Л.:Медицина,1988.- 264с.
50. Нуллер Ю.Л. Парадигмы в психиатрии.- Л., 1998.- 68с.
51. Оганов Р.Г. Профилактическая кардиология: от теории к практике // Кардиология.- 1999.- 4.- С.4-10.
52. Оганов Р.Г. и др. Депрессия и расстройства депрессивного спектра в общемедицинской практике //Кардиология.- 2004.- 1.- С.142-145.
53. Одинак М.М., Михайленко А.А., Иванов Ю.С. и др. Сосудистые заболевания головного мозга.- М.: Гиппократ, 1997.
54. Орликов А.Б. Некоторые аспекты нейрохимии тревоги //Ж.Невропат. психиатрии. - 1991. - 11. - С.116119.
55. Петрищев Н.Н. Тромборезистентность сосудов.- СПб.: АНТ-М, 1994.- 130с.
56. Попов В., Вид Ю. Аффективные расстройства /В кн. Клиническая психиатрии.-СПтб.,-2000.- гл.4.
57. Провоторов В.М. и др. Психосоматические соотношения у больных ИБС с алекситимией //Кардиология.- 2001.- 2.- С.46-49.
58. Пархоменко И. Депрессивные расстройства у лиц пожилого возраста в поликлинической практике./В кн. Аффективные и шизоаффективные расстройства.-М.,2003.-С.79.
59. Румянцева С.А., Силина Е.В. Нейропротекция при сосудистых заболеваниях мозга.- М. 2008.- 19с.
60. Сарториус Н. (предс.) Обоснованное применение антидепрессантов (Техн. Обзор рабочей группы CINP). - СПб., 2006. - 174с.
61. Серов В.В. Старческий амилоидоз и его место в патологии человека//Клиническая геронтология.-1995.- 1.-С.3-8.
62. Смулевич А. Депрессия в общемедицинской практике.- М.,2000.- С.65-72.
63. Соколов Е. Эмоции и атеросклероз.- М., 1987.- 253с.
64. Соложенкин В., Тен В.И. Нелюбова Т. Депрессивные, тревожные и соматоформные расстройства (клиника, диагностика и терапия). - Бишкек, 1998.-68с.
65. Соложенкин В., Тен В., Нелюбова Т. Тревога как психопатологический феномен и пути ее трансформации /В кн. Тревога и обсессии (Смулевич А. ред.).- М., 1998.- С.356-359.
66. Сорокоумов В.А. Как диагностировать и лечить хроническую недостаточность мозгового кровообращения.- СПб.:Человек, 2000.- 80с.
67. Сорокоумов В.А. Хроническая недостаточность мозгового кровообращения. Представления о патогенезе и повседневная практика //Регионарное кровообращение и микроциркуляция.- 2002.- 1.- С.21-26.
68. Тернер Т. Тревога.- М.: Г Рихтер, 2003.- 192с.
69. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии.- пер. с англ. - Лондон.-1989.-256с.
70. Торба В.А., Демичева З.В., Лебедев В.Е. и др. Некоторые особенности клиники и терапии депрессий невротического уровня на фоне нервно-соматических заболеваний / В сб. «Депрессии в амбулаторной и общесоматической практике». - М.,- 1984. - С.32-39
71. Трошин В., Семенова Е. Основы ранней диагностики и профилактики сосудистых заболеваний мозга.- Горький,1991.-208с.
72. Хан И.В. Нейропсихологические нарушения при атеросклеротической энцефалопатии и их медикаментозная коррекция. - Автореф. дисс. к.м.н. - Алматы, 2008. - 33с.
73. Хелл Д. Ландшафт депрессии. - М.: Алтейя, 1999. - 280с.
74. Хомуло П. Эмоциональное напряжение и атеросклероз.- Л., 1982.- 151с.
75. Холмогорова А.Г., Гаранян Н.Г. Многофакторная модель тревожных и соматоформных расстройств как основа их интегративной психотерапии //Ж. Соц. клин психиатрия. - 1998. - 1. - С.94-101.
76. Чеботарев Д., Коркушко О., Маньковский Н. и др. Атеросклероз и возраст.- Л., 1982.- 294с.
77. Челышева И.А. Характеристика центральной гемодинамики при ДЭ //Неврологический ж.- 2004.- 3.- С.22-24.
78. Шахнович А., Милованова Л. Комплексное исследование кровоснабжения, метаболизма и функций головного мозга в нейрохирургической клинике /В кн. Нейрохирургическая патология сосудов головного мозга..- М., 1974.-С.9-18.
79. Шлейфер С.Г., Сорокина Т.Ю. и др. Клинические проявления поздних стадий ДЭ //ж. Здравоохранение Кыргызстана.- 2004.- 1.- 138-141.
80. Шмидт Е.В. /ред./ Сосудистые заболевания нервной системы.-М.,1985.-662с.
81. Шмидт Е.В. Классификация сосудистых поражений головного испинного моз-га. //Ж. Невропатологии и Психиатрии. -1985. -Т.85. -С.1281-1288.
82. Шпрах В. Дисциркуляторная энцефалопатия атеросклеротического и гипертонического генеза (факторы риска, варианты клинического течения, дифференцированное лечение и профилактика.- Автореф.дисс.д.м.н. -М.,1992.-280с.
83. Янакаева Д. Эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии и болезни Паркинсона.- Автореф. дисс. к.м.н. - М.,1999.- 34с.
84. Яхно Н.Н., Дамулин И.В. Дисциркуляторная энцефалопатия и сосудистая деменция у пожилых//РМЖ, 1997; 5.- С.3-6.
85. Altxopoulos G. The dtpression-executive dysfunction syndrome of late life //Amtr.J. Geriatr.Psychitry.- 2001.9.- P.22-29.
86. Dinan T. Novel approaches to the treatment of depression by mod-ulating the hypothalamic - pituitary - adrenal axis //Hum.Psychopharmacol., 2001, Vol. 16, N1, p. 89-93.
87. Guscott R., Grof P. The clinical meaning of refractory depression: a review for the clinician // Am. J. Psychiatry.- 1991.- 148.- P.695-704.
88. Hamilton M.. The clinical distinction between anxiety and depression //The borderline between anxiety and depression. - Medidact., Leusden, Netherland, 1988.- P.11-21.
89. Inzitari D., Marinoni M., Ginanneschi A. Pathophysiology of leucoaraiosis. // In: New concepts in vascular dementia. A.Culebras, J.Matias Guiu, G.Roman (eds). Barcelona: Prous Science Publishers. -1993.- P.103112.
90. Kendler K.S. Major depression and generalized anxiety disorder. Same genes, (parley) different environments - revisited //Brit. J. Psychiatry.- 1996.- Vol. 30 (Suppl.).- P.68-75.
91. Kroenke K. Depression screening is not enough // Annal. Int. Med.- 2001.- 134.- P.418-420.
92. Lecrubier Y., Weiller E., Boyer P. Mixed anxiety and depressive disorder (MADD) // Abstracts of C.I.N.P. Regional Conference, Vienna- Prague, 1995.- P. 135-136.
93. Lepine J. The epidemiology of anxiety disorders: prevalenct and societal costs //J. Clin. Psychiatry.- 2002.63.- P.4-8.
94. Regier D.A., Rae D.S., Narrow W.E. et al. Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders //Br. J. Psychiatry.- 1998.- 34.- P.24-28.
95. Roman G.,Tatamichi T.,Erkinjuntt T. et al. Vascular dementia: diagnostic criteria for rcsearch stadies// Neurology.-1993.-v.43.-2.-P.250-269.
96. Roy M.A., Neale M.C., Pedersen N.L. et al. A twin study of generalized anxiety disorder and major depression //Psychol. Med.- 1995.- Vol. 25.- P.1037-1049.
97. Sartorius N., Ustiin В., Lecrubier Y., Wittchen H-U. Depression cormorbid with anxiety: results from the WHO study on psychological disorders in primary health care. //Br. J. Psychiatry.- 1996.- Vol. 168, Suppl, P.38-43.
98. Schwarze S. et al. Longitudinal monitoring of intracranial arterial stenosis with transcranial Doppler ultrasonography //Neuroimage.-1994.-4.-P.182-187.
99. Stein D.J., Stahl S. Serotonin and anxiety: current models.//Inter. Clin. Psychopharmacology, 2000, Vol. 15, Suppl.- P.1-6.
100. Tiemeier H. Biological risk factors for late life depression // Eur. J. Epidemiol.- 2003.- 18.- P.745-50.
101. Wheatley D. Stress, anxiety and depression //J. Stress medicine.- 1997.- 13.- P.173-177.
102. Wolkovitz O.M., Epel E.S., Reus V.I. Stress hormone-related psychopathology: pathophysiological and treatment implications // J/ Biological Psychiatry.-2001.- 3.- P.646-649.
103. House F. Defining, recognizing and managing depression in neurological practice // Pract. Neurol.- 2003.- 3.- P.196-203.
104. Schmidtke K., Hull M. Cerebral small vessel disease: how does it progress? //J. Neurol. Sciences.- 2005.- 229.- P.13-20.