Комплексная фармакотерапия эндотелиальной дисфункции, возникшей на фоне железодефицитной анемии у беременных

АННОТАЦИЯ

Целью исследования была оценка клинической эффективности комплексного лечения эндотелиальной дисфункции на фоне железодефицитной анемии с применением мероприятий направленных на восстановление депо железа и уменьшения риска манифестированного железодефицита во время беременности у пациенток группы риска. Разработанный комплекс профилактических, диагностических и лечебных мероприятий с включением донатора NO при фармакокоррекции эндотелиальной дисфункции на фоне железодефицитной анемии позволил снизить частоту проявлений гипоксии плода при беременности и при родах, а также уменьшить количество перинатальных осложнений.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, дисфункция плаценты, железодефицитная анемия, беременность, лечение.

По данным литературы, одним из проявлений эндотелиальной дисфункции у беременных может быть дисфункция плаценты (ДП) - клинический синдром, обусловленный морфофункциональные изменения в плаценте и нарушением ее компенсаторно-приспособительных возможностей [1, 4, 9, 11-14]. Согласно современным представлениям о генез ДП на фоне ЖДА, основную роль в возникновении нарушений играет развитие явлений эндотелиоцитоза с дефицитом синтеза оксида азота на фоне хронической гипоксии [9, 10]. При этом основной акцент при выборе средств

медикаментозной терапии делают на восстановлении нормальной гемодинамики в системе «плацента-плод». Однако до сих пор унифицированной схемы фармакокорекции эндотелиальной дисфункции, возникшей на фоне ЖДА, не предложено.

Целью исследования была оценка клинической эффективности комплексного лечения проявлений эндотелиальной дисфункции на фоне железодефицитной анемии.

Материал и методы.

Исследование было проведено на базе родильного дома №2 г.. Одессы. Обследовано 150 беременных во II-III триместре беременности с проявлениями анемии в соответствии с приказами Минздрава №782 от 29.12.2005 «Об утверждении клинических протоколов по акушерской и гинекологической помощи» и Минздрава № 624 от 03.11.2008 [5, 6].

Общая выборка беременных с ЖДА была распределена следующим образом:

1. группа - содержала 50 беременных с сидеропеничним синдромом (без проявлений эндотелиальной дисфункции)
2. группа - содержала 50 беременных с ЖДА, осложненной эндотелиальной дисфункцией
3. группы - содержала 50 беременных с ЖДА, получавших комплексное лечение в течение беременности по усовершенствованному протоколу.

Возраст женщин, во время беременности страдавших ЖДА, колебался от 20 до 35 лет (в среднем 25,2 ± 1,2 лет).

В качестве контроля обследовано 30 беременных женщин с физиологическим течением беременности. Возраст беременных, отнесенных к контрольной группе, колебался от 20 до 35 лет (в среднем 27,3 ± 1,4 лет).

Системную эндотелиальную дисфункцию оценивали с помощью дуплексного сканирования a. brachialis с определением реакции эндотелий-зависимойвазодилатации [8, 13]. Транспортное

железо определялось по методике Henry [3]. ЖССС определяли с помощью набора реагентов «Вектор-Бест» (Россия). Диагностику дисфункции плаценты проводили на основании клинических наблюдений за течением беременности, ультразвуковой фетоплацентометрии, допплерометрии [5-8].

Лечение пациенток проводили в соответствии с клиническими протоколами утвержденных приказами Минздрава №782 от 29.12.2005 и №900 от 27.12.06 [5, 7]. Все беременные с

верифицированной железодефицитной анемией получали заместительную антианемическую терапию с применением препаратов двухвалентного железа (сорбифер и актиферин) по 1 таблетке 2 раза в сутки. Лечение проводили под контролем уровня железа в крови. При восстановлении уровня железа и уровня гемоглобина продолжали лечение еще в течение 2 месяцев, для формирования запасов железа в депо.

Во второй подгруппе пациентки получали актовегин внутривенно без учета степени эндотелиальной дисфункции и выраженности гемодинамических нарушений в структурах фетоплацентарного комплекса.

Беременным III группы с эндотелиальной дисфункцией на фоне ЖДА назначали L-аргинин (тивортин). Тивортин назначали женщинам с верифицированным гестационнымэндотелиоцитозом и системной эндотелиальной дисфункцией внутривенно капельно по 100 мл 4,2% раствора в течение недели, в виде сиропа внутрь по 15 мл три раза в день в течение двух недель.

Статистическую обработку проводили с помощью программы STATISTICA 10.0 (StatSoftInc., США) [14].

Результаты исследования и ихобсуждение.

После проведенного лечения во всех группах наблюдения нормализовались показатели гемограммы и значительно возросла обеспеченность организма железом. При этом уровень гемоглобина у беременных составил в среднем 119,6 ± 1,4 г / л, что достоверно выше исходных значений. Концентрация ферритина выросла с 12,2 ± 1,2 до 16,1 ± 1,1 нг / мл, что является сопоставимым со значениями полученными в контрольной группе (15,9 ± 1,4 нг / мл), а содержание трансферрина - с 2,0 ± 0,1 до 2,2 ± 0,1 мкг / мл (в контроле - 2,4 ± 0,2 мкг / мл). Содержание сывороточного железа соответственно выросло с 11,3 ± 0, до 15,2 ± 0,4 мкг / мл (в контроле - 20,3 ± 0,7 мкг / мл). Описанные изменения были статистически значимыми (p <0,05).

После проведенного лечения у 20% пациенток II группы были обнаружены признаки нарушений кровотока в маточных артериях в виде умеренного снижения диастолического компонента (индекс резистентности в группе составил 0,682 ± 0,007, достоверно (р <0,05) превышало 95-й процентиль контрольных значений индекса резистентности для данного срока беременности (0,627 ± 0,003) и соответствовалоІА степени гемодинамических нарушений.

При изучении зависимости течении родового акта от наличия сопутствующей анемии и дисфункции плаценты, обусловленной эндотелиальной дисфункцией, было обнаружено, что большинство осложнений течения родового акта во II группе наблюдалась значительно чаще (ОШ = 1,6 (ДИ 95% 1,1-2,1). Наиболее часто у женщин с ЖДА регистрировалась первичная слабость родовых сил (25 случаев или 50,0%), которой как правило предшествовал патологический прелиминарный период. Значительно реже наблюдалось обвитие пуповиной (21 случай или 42,0%).Водном случае в I группе возник дистресс-плода в первом периоде родов, в то время как частота данного осложнения во II группе была достоверно выше (7 или 14,0%). Кроме того, во II группе возникло 4 (8,0%) случаядистресса плода во II периоде родов заставило прибегнуть к использованию вакуум-экстракции плода.

При оценке состояния новорожденных установлено, что у детей, рожденных от матерей с ДП, возникшей на фоне ЖДА, оценка по шкале Апгар в среднем составляла 8,1 ± 0,1 баллов, дети находились на совместном пребывании с матерями. Средняя масса новорожденных составила 3540 ± 50 г.

Все пациентки I группы рожали при доношенных сроках. При этом через естественные половые пути родили 96,0% женщин, а оперативное родоразрешение было применено только в 2 (4,0%) беременных.

Пациентки II группы также рожали при доношенных сроках беременности, 22 (44,0%) из которых - путем операции кесарева сечения. У 11 (22,0%) рожениц показанием к операции был дистресс плода в I периоде родов. Другими состояниями, которые были показаниями к оперативномуродоразрешению были рубец на матке и отказ от вагинальных родов - 7 (14,0%) случаи, несостоятельность рубца (10,0%), сочетание ПРПО и ножного предлежания - 8,0%, смешанное ягодичное предлежание - у 2 (4,0%) случаев. Незрелость шейки матки была показанием для кесарева сечения у 2 (4,0%) случаев, рубцовая деформация шейки матки - в 1 (2%) случае. Еще в одном случае отмечалось краевоепредлежание плаценты.

Угроза прерывания беременности возникла в течение периода наблюдения у 15 (10%) пациенток, угроза преждевременных родов - у 12 (8,0%) случаев. В отдельных случаях встречались ножное и ягодичное предлежание. Обвитие пуповины установлено в 4 (2,8%) случаях.

Зато пациентки III группы также рожали при доношенных сроках беременности, однако шестеро (12,0%) из них были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Следует отметить, что на фоне комплексной терапии риск развития интранатальногодистресса плода существенно снижался, данный патологическое состояние наблюдалось лишь в трех случаях. Причиной дистресс- плода в одном случае был настоящий узел пуповины, еще в одном - тугое портупейное обвитие пуповиной.

Все новорожденные данной группы родились в удовлетворительном состоянии (со средней оценкой по шкале Апгар 8,0 ± 0,1 баллов). Средняя масса новорожденных составила 3080 ± 60 г.

У всех пациенток применялась перидуральная анестезия. Новорожденные после операции кесарева сечения по общему состоянию соответствовали оценке по шкале Апгар - в среднем 7,2 ± 0,3 баллов, остальные новорожденных имели лучшее общее состояние - в среднем 8,1 ± 0,2 баллов по Апгар. Средняя масса новорожденных составила 3250 ± 55 г.

Проявления ЗВУР отмечались у 5 (10,0%) случаях. Относительно частым осложнением было маловодие (16 или 32,0% случаев) и многоводие (9 случаев или 18,0%). ПРПО было зарегистрировано у 18 (36,0%) рожениц, причем подавляющее число (22,0%) из них принадлежали к III группе. В 5 (10,0%) из них роды завершились кесаревым сечением.

Следует отметить, что в контрольной группе средний вес новорожденных была более высокой (3760 ± 45 г), а оценка по шкале Апгар составляла 8,2 ± 0,2 баллов. Абсолютное большинство беременных контрольной группы рожали через естественные половые пути. Однако, 2 (6,7%) женщин контрольной группы были родоразрешены путем операции кесарева сечения в связи с рекомендациями смежных специалистов по исключению второго периода родов.

При анализе клинических последствий примененного у пациенток, отнесенных к различным клиническим группам, установлено, что после курса комплексного лечения с применением введения тивортинаДП 1а степени регистрировалась только у двух (5,0%) обследованных. При применении других средств воздействия на реологические свойства крови количество беременных с дисфункцией плаценты ІБ степени составила 3 (7,5%) человека, а с менее выраженной дисфункцией (IA) - 7 (17,5%). Описанные различия являются статистически значимыми (х² = 6,1 df = 1, p <0,05).

Выводы:

1. Применяемая схема медикаментозной коррекции железодефицита была эффективной во всех группах сравнения, в результате чего были достигнуты целевые значения параметров феррокинетики.

2. На этапе планирования беременности целесообразно применение мер направленных на восстановление депо железа и уменьшения риска усугубленияжелезодефицита во время беременности.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баринова, И. В. Сравнительные аспекты патогенеза фетоплацентарной недостаточности с антенатальной гибелью плода и с рождением живого новорожденного / И. В. Баринова, Ю. Б. Котов. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013, N 4 - С.22-26
2. Боровиков В. П. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере. / В. П. Боровиков СПб., Питер, 2003 - 688 с.
3. Кишкун, А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики / А.А. Кишкун - М., ГЭОТАР-Медиа, 2007 - 798 с.
4. Липатов И. С. Прогнозирование и диагностика плацентарной недостаточности на основе маркеров эндотелиальной дисфункции, децидуализации, апоптоза и клеточной пролиферации / И. С. Липатов, Ю. В. Тезиков // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7, № 1. - С. 52-59.
5. Наказ МОЗУ № 782 від 29.12.2005 «Про затвердженняклінічнихпротоколів з акушерськоі та гінекологічноідопомоги». Електронний ресурс. Режим доступу: www.moz.gov.ua
6. Наказ МОЗУ №624 від 03.11.2008 «Про внесеннязмін до наказу МОЗ Украінивід 15 грудня 2003 року № 582 "Про затвердженняклінічнихпротоколів з акушерськоі та гінекологічноідо помоги", наказу МОЗ від 31.12.2004 року № 676 "Про затвердженняклінічнихпротоколів з акушерськоі та гінекологічноідопомоги».Електронний ресурс. Режим доступу: www.moz.gov.ua
7. Наказ МОЗУ №900 від 27.12.2006 Про затвердженняклінічного протоколу закушерськоідопомоги "Дистрес плода при вагітності та під час пологів». Електронний ресурс. Режим доступу: www.moz.gov.ua
8. Пат. №77984 МПК (2013) А61В 10/00 Спосібнеінвазивноідіагностикифункціонального стану ендотеліюпривагітності. Винахідники: Запорожан В.М., Коньков Д.Г., Галич С.Р., Луцкер О.Л. Правовласник: Вінницькийнаціональниймедичнийуніверситетім. М.І. Пірогова Заявка № 2012 07436, заявл. 19.06.2012 Опубл. 11.03.2013 Бюл. 5 Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных групп высокого риска, современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты. / Э.М. Джобава, Л.А. Аминтаева, Д.Н. Алиева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 6. - С. 98-103.
9. Ignarro L.J. Nitric Oxide: Biology and Pathobiology / Louis J. Ignarro NY., Acade mic Press; 2 ed. - 2009. - 845 p.
10. Placental vascular dysfunction, fetal and childhood growth, and cardiovascular development: The generation R study. / Gaillard R, Steegers EA, Tiemeier H [et al.] // Circulation. - 2013 - Vol. 128(20) - P. 2202-2210
11. Saarelainen H. Endothelial Function and Regulation of Vascular Tone in Normal and Complicated Pregnancies. / HeliSaarelainen Kuopio. 2012 - 52 p.
12. Test-retest reliability of pulse amplitude tonometry measures of vascular endothelial function: implications for clinical trial design. / McCrea CE, Skulas-Ray AC, Chow M, West SG. // Vasc Med. - 2012 - Vol. 17(1) - P. 29-36.
13. The pathophysiology of endothelial function in pregnancy and the usefulness of endothelial markers. / Slavik L, Prochazkova J, Prochazka M [et al.] // Biomed Pap Med FacUnivPalacky Olomouc Czech Repub. - 2011 - Vol. 155(4) - P. 333-337.