Метаболические расстройства при эпилепсии

АННОТАЦИЯ

Цель исследования. Изучение метаболических расстройств у больных эпилепсией с учетом нарушений минерального и гормонального обмена для улучшения тактики лечения с учетом длительного приема АЭП. В исследование вошли 137 пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 до 57 лет (средний возраст-36,5±2,2), из них 96 женщин и 41 мужчин. Все обследованные были разделены на две основные группы наблюдения и группу контроля. У больных эпилепсией, в том числе диагностированной впервые, в значительном проценте случаев выявляются нарушения минерального обмена - гипокальциемия отмечена у 51%, гипомагниемия - у 63% обследованных. Длительная противосудорожная терапия (особенно барбитураты и дифенин) усугубляет нарушения кальциевого гомеостаза, приводя к вторичному гиперпаратиреозу и развитию остеопении (36%), повышая риск переломов у больных эпилепсией, предрасположенных к травматизму. Среди факторов, отрицательно влияющих на минеральный обмен у больных эпилепсией, выявлено низкое диетическое поступление кальция, ограничение физической нагрузки, а также длительный стаж противосудорожной терапии.

Ключевые слова: эпилепсия, метаболлические расстройства, оценка эффективности терапии.

Ведение. В общей заболеваемости эпилепсия занимает значительное место, как заболевание, влияющее на продолжительность и качество жизни людей. Частота эпилепсии в популяции высока и достигает, по разным данным 0,75 - 2%, при этом в последние годы отмечается рост заболеваемости, что обуславливает высокую социальную значимость этого заболевания. Важнейшими аспектами проблемы эпилепсии на современном этапе являются своевременная оценка эффективности медикаментозной терапии, выявление и предупреждение побочных эффектов противосудорожных препаратов. Больные, страдающие эпилепсией, вынуждены применять противоэпилептические препараты в течение многих лет. В связи с этим важным требованием к проводимой антиконвульсантной терапии является отсутствие негативного влияния на качество жизни пациентов.

Установлено, что длительная антиконвульсантная терапия значительно влияет на гормонально-обменные процессы, в ряде случаев определяющие серьезные осложнения со стороны различных органов и систем организма .

Особую значимость в работах последних лет приобрели исследования кальциевого обмена и костного метаболизма у больных эпилепсией. Основная часть исследований сконцентрирована па выяснении роли антиконвульсантов (АК) в генезе дефицита витамина D и развитии антиконвульсантной остеомаляции. Причины, предопределяющие возникновение изменений фосфорно- кальциевого обмена, все еще остаются недостаточно изученными, хотя основные нарушения, возникающие на фоне лечения АК, описаны многими авторами. Острота данной проблемы обусловлена тем, что имеющиеся нарушения метаболизма кальция усугубляют течение эпилепсии, так как кальций и магний, наряду с множественными биологическими эффектами, участвуют в регуляции нервно-мышечной возбудимости и оказывают влияние на психическую сферу.

Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени остается неясным значение нарушений фосфорно-кальциевого и гормонального обмена в патогенезе и течении эпилепсии. Недостаточно освещены и требуют подробного изучения вопросы роли истинно гипокальциемических судорог в структуре различных типов судорожных пароксизмов.

Противоречивы и требуют дальнейшего изучения методы коррекции и профилактики нарушений минерального обмена и гормонального статуса на фоне противоэпилептического лечения. Несмотря на высокую частоту побочных эффектов длительной терапии АК на практике исследования и профилактика этих нарушений проводятся редко. В связи с этим представляется актуальным изучение механизмов отрицательного влияния АК на минеральный обмен и гормональный статус пациентов. Выявление этих особенностей позволит обосновать патогенетическое лечение и меры профилактики этих осложнений.

Цель исследования. Изучение метаболических расстройств у больных эпилепсией с учетом нарушений минерального и гормонального обмена для улучшения тактики лечения с учетом длительного приема АЭП.

Материалы и методы. В исследование вошли 137 пациентов с эпилепсией в возрасте от 16 до 57 лет (средний возраст-36,5±2,2), из них 96 женщин и 41 мужчин. Группу контроля составили 25 здоровых лиц, соотносимых по возрасту и полу, без анамнестических сведений о наличии эпилепсии и других заболеваний нервной системы. (19 женщин и 6 мужчин в возрасте от 19 до 53 лет, средний возраст составил 36 ±2,1 лет).

Диагноз эпилепсии базировался на совокупности клинических,

электронейрофизиологических и нейрорадиологических данных, и классифицировался в соответствии с рекомендациями Международной Противоэпилептической Лиги (международная классификация New Daly, 1989). В группу обследованных не вошли пациенты с грубыми структурными изменениями головного мозга (травматические, опухолевые и др.), за исключением визуализации кальцификатов. В группу контроля вошли сотрудники и студенты кафедры кафедры неврологии, психиатрии и психологии.

Все обследованные были разделены на две основные группы наблюдения и группу контроля. В исследование вошли пациенты с разными типами эпилепсии и видами приступов, различным течением болезни - от тяжелого течения с частыми приступами до медикаментозной ремиссии (полное отсутствие приступов) в течение 1-3 лет. При обследовании пациентов использовались общеклиническое, неврологическое обследование, биохимические (исследование уровня общего и ионизированного кальция, фосфора, магния, ЩФ в сыворотке крови, определение экскреции кальция с мочой) и гормональные методы (определение уровней тиреоидных гормонов, ПТГ, у части больных - кортизола, половых стероидов, пролактина, инсулина, витамина D). Также использовались нейрофизиологическое исследование (рутинная ЭЭГ), нейровизуализация (MPT, КТ), рентгенологические (двухфотонная абсорбционная денситометрия, рентгеновское исследование скелета) и психологические методы исследования.

При общеклиническом обследовании пациентов тщательно изучался анамнез заболевания, оценивалась частота приступов, предшествующее лечение и его эффективность. Кроме того, подробно изучался анамнез жизни пациентов - уточнялись факторы, влияющие на состояние минерального обмена - особенности питания, степень физической активности, сопутствующие заболевания. Учитывались также социальные факторы - профессия, степень трудоспособности, условия жизни больных.

У всех пациентов оценивалось диетическое поступление кальция методом анкетирования. Расчет содержания кальция в диете производился с помощью справочных таблиц химического состава пищевых продуктов (по данным М.Ф. Нестерина и И.М. Скурихина, 1979).

Определение общего кальция в сыворотке крови проводилось методом фотометрии по цветной реакции с мурексидглицериновым реактивом на спектрофотометре СФ-16.

Определение уровня ионизированного кальция проводилось ионселективным методом на анализаторе АВЬ-505 «Радиометр», Дания. Забор крови для определения уровня кальция брали из вены в количестве 2 мл, в анаэробных условиях, натощак. При заборе и хранении образца соблюдались рекомендации, предложенные Европейской рабочей группой по ионселективным электродам.

Определение магния проводилось методом фотометрии с ксилидиловым синим (50,90).

Гормональный статус обследуемых пациентов изучали путем определения в сыворотке крови некоторых тропных гормонов аденогипофиза и гормонов периферических эндокринных желез. Использовалось определение трийодтиронина (ТЗ), тироксина (Т4), тиреотропного гормона (ТТГ), паратгормона (ПТГ), у части больных исследовался уровень кортизола, инсулина, пролактина. При наличии жалоб и объективных данных (у женщин - НМЦ, гирсутизм; у мужчин - признаки ЗПР) исследовались уровни половых гормонов - ФСГ, ЛГ, тестостерона, эстрадиола и прогестерона. Пациенты находились под наблюдением невропатолога, всем проводилась ЭЭГ, а также КТ (МРТ) головного мозга.

Результаты и обсуждение. При оценке анамнеза жизни были выявлены некоторые особенности питания обследованных пациентов. Так, исследование содержания в диете продуктов, богатых кальцием, выявило снижение диетического поступления кальция - менее 700 мг/сут у 36 (26,6%) чел. (26 - из I группы, 10 - из II группы больных). Из них 16 чел. не употребляли молочные продукты вследствие пищевых привычек, 20 чел. отмечали плохую переносимость молочных продуктов или заболевания ЖКТ (дисбактериоз кишечника, диарея, хронический гастродуоденит, дискинезия желчевыводящих путей).

При активном расспросе пациентов выявлялись специфические жалобы, которые с некоторым допущением могут быть отнесены к симптомам гипокальциемии. Так, у 14 чел. наблюдались парестезии, ощущение онемения и судороги в конечностях - у 27 больных, повышенная ломкость ногтей и выпадение волос - у 11 чел. Некоторые пациенты отмечали значительное кариозное поражение зубной эмали. Жалобы некоторых больных на избыточный вес, сухость кожи, отеки, сонливость, позволяли заподозрить гипофункцию щитовидной железы.

Все пациенты первой группы наблюдения получали противосудорожную терапию препаратами различных групп в виде моно- или политерапии. В зависимости от проводимой терапии все обследованные были разделены на несколько групп - получающие препараты так называемого «старого поколения», в которые включены барбитураты (фенобарбитал, бензонал) и дифенин; пациенты, получающие базовую противоэпилептическую терапию - группа, получающая карбамазепин (финлепсин, тегретол) и группа, получающая новые препараты — соли вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс); а также группа пациентов, получающих комбинацию препаратов различных групп. Характеристика больных I группы в зависимости от проводимой терапии отражена в таблице 1.

Таблица 1- Распределение больных в соответствии с получаемыми препаратами.

У 5 (5,5%) больных, получавших противосудорожную терапию, отмечены частые (3-4 случая за 2-3 года) переломы костей, возникающие при незначительной травме, не связанной с приступом. 19 пациентов жаловались на боли в костях и суставах. При объективном обследовании у 24 (25,5%) больных эпилепсией отмечено ожирение, при этом ожирение 1 ст. было выявлено у 18 чел., 2 ст. - у 6 чел. Следует отметить, что среди больных, получающих АК, ожирение наблюдалось значительно чаще, чем в группе без препаратов (31,8% и 5,7% соответственно).

Таблица 2 - Показатели минерального обмена у пациентов, страдающих эпилепсией

Как следует из данных табл. 2, у пациентов с эпилепсией средний уровень кальция (Са) в сыворотке крови достоверно ниже уровня этого показателя у здоровых лиц (р<0,01). Среднее значение ионизированной фракции кальция (Са+1) также значительно ниже такового в группе здоровых лиц (р<0,001) и составляет 1,09±0,008 ммоль/л. При этом тип окальциемия (здесь и далее - по показателям ионизированного кальция) выявлялась у 51,8% больных эпилепсией.

Средний показатель уровня фосфора (Р) в сыворотке крови у больных эпилепсией составил 1,2±0,02 ммоль/л, по достоверных различий с группой контроля не получено (р>0,05).

Как видно из представленной таблицы 3, в первой группе наблюдаемых, получающих АК, средние значения общего кальция в сыворотке крови составили - 2,17±0,04 ммоль/л (р<0,01 с группой контроля), ионизированного кальция - 1,09±0,018 ммоль/л (р<0,001). При этом следует отметить, что у 11,8% обследованных было выявлено значительное (<1,0 ммоль/л) снижение уровня ионизированного кальция, причем половина из них — дети до 16 лет.

Таблица 3 - Основные показатели минерального обмена в группах наблюдения

В 63,6% случаев у пациентов, получающих АК, отмечено также снижение содержания магния в сыворотке крови, а средние значения составили 0,74+0,02 ммоль/л (р<0,001 с контрольной группой).

Результаты исследования уровней Са (в том числе ионизированной фракции), Р и Mg в наблюдаемых группах свидетельствуют о том, что у больных эпилепсией как принимавших так и не принимавших противосудорожные препараты, наблюдаются изменения показателей минерального обмена, достоверно отличающиеся от таковых в группе контроля. Сравнимость средних показателей фосфора с контрольными цифрами связана, по-видимому, с широким диапазоном изменений - от гипофосфатемии до значительного повышения уровня фосфора в сыворотке крови обследованных пациентов. При оценке различий между этими двумя группами больных, было выявлено достоверное снижение уровня общего кальция на фоне приема АК, хотя данные по ионизированному кальцию и магнию достоверно не отличались.

При оценке средних уровней ПТГ в исследуемых группах, было выявлено его повышение, наиболее выраженное у пациентов, получающих препараты «старого» поколения и карбамазепин, при этом все значения достоверно отличались от контрольных величин. Причем средний уровень ПТГ в группе препаратов «старого» поколения находился в пределах, превышающих нормальные значения этого показателя, и достоверно отличался от других групп наблюдения. Повышение уровня паратгормона служит косвенным признаком выраженных нарушений метаболизма кальция и костной ткани, т.к. вторичный гиперпаратиреоз является компенсаторной реакцией со стороны паращитовидных желез на длительно существующую гипокальциемию. Однако, длительная компенсация стабильности кальциевого гомеостаза, приводит к повышенной мобилизации кальция из костного депо, способствуя развитию остеопенического синдрома. Из представленных результатов следует, что применение препаратов «старого» поколения и карбамазепина приводит к наиболее выраженным нарушениям минерального обмена у обследованных больных.

Таким образом, у пациентов с эпилепсией выявляются нарушения минерального обмена в виде снижения уровней кальция и магния и вторичного повышения уровня ПТГ в сыворотке крови, более выраженные на фоне длительного приема АК, вне зависимости от вида и частоты пароксизмов и региона проживания.

Выводы. У больных эпилепсией, в том числе диагностированной впервые, в значительном проценте случаев выявляются нарушения минерального обмена- гипокальциемия отмечена у 51%, гипомагниемия - у 63% обследованных.

Длительная противосудорожная терапия (особенно барбитураты и дифенин) усугубляет нарушения кальциевого гомеостаза, приводя к вторичному гиперпаратиреозу и развитию остеопении (36%), повышая риск переломов у больных эпилепсией, предрасположенных к травматизму.

Среди факторов, отрицательно влияющих на минеральный обмен у больных эпилепсией, выявлено низкое диетическое поступление кальция, ограничение физической нагрузки, а также длительный стаж противосудорожной терапии.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян Г.Н., Олейникова О.Н. Пространственная организация биоэлектрической активности головного мозга при эпилепсии и аменорее центрального генеза // Журн. неврол. и психиат. - 2002. - №3. - С.37-42.
2. Аверьянов Ю.Н. Миопатический синдром и другие неврологические нарушения при семейном псевдогипопаратиреозе // Журн. невропатол. и психиат.2002. - Т.82. - Вып. 11.- С.50-54.
3. Акоев Г.Н. Влияние ионов магния и кальция на электрическую активность телец Пачини // Физиол. журнал. - 2011. — Т.63. - №8. - С. 1110-1116.
4. Александровский Ю.А. Состояния психической дезадаптации и их компенсация. -М.: Наука, 2009. - 272 с.
5. Антиконвульсанты в психиатрической и неврологической практике / Под. ред. A.M. Вейна. - СПб.: Медицинское информационное агентство,2006. - 336 с.
6. Бадалян JT.O., Темин П.А., Мухин К.Ю., Семенов П.А. Нейроэндокринные нарушения при эпилепсии и их гормональная коррекция // Советская медицина - 1999. - № 10. - С.49-51.
7. Бакаева А.К. Изменения в системе ионизированный кальций - кальций- регулирующие гормоны при генерализованных пароксизмах у детей: Автореф. дис канд. мед. наук. — М.,2011. - 23 с.
8. Балковая Н.Б. Особенности метаболизма кальция у больных эпилепсией // Эксперим. и клинич. медицина. -2006. - №1. — С.46-49.
9. Бауман В.К. Биохимия и физиология витамина Д. — Рига: Зинатне,2012. - 480 с.
10. Бауман В.К. Роль кальция в структуре и функции биологических мембран / Биомембраны. - Рига: Зинатне, 2007.- С. 198-215.