Опыт применения противовирусных препаратов в терапии конъюнктивита при COVID–19

Авторами исследовано влияние препарата «Фавипиравир» в комплексной терапии конъюнктивита, вызванного коронавирусом COVID–19. Диагноз «коронавирусная инфекция» был подтвержден положительными ПЦР-тестами; степень тяжести оценивалась на основании рентгеноскопического обследования легких и компьютерной томографии. Для лечения глазных симптомов конъюктивита, вызванных SARS–CoV–2, использованы противовирусные препараты: Ацикловир, Офтальмоферон и Фавипира- вир. Авторами показано, что лечение с помощью Фавипиравира в сочетании с противовирусными препаратами в 1,86 раз сокращает сроки лечения у пациентов 2-й группы по сравнению с пациентами 1-й группы, прошедшими терапию Ацикловиром и Офтальмофероном. Высокая эффективность лечения конъюнктивита Фавипиравиром обусловлена механизмом его тропного действия в отношении РНК- содержащих вирусов, обусловленного его способностью встраиваться в цепь РНК коронавируса covid–19, ингибируя его РНК-зависимую РНК-полимеразу и нарушать репликацию коронавируса. Помимо этого, Фавипиравир индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, приводя к гибели вируса. Пролонгирование сроков лечения конъюнктивита пациентов 1-й группы можно объяснить эффектом Ацикловира, направленного на ингибирование вирусной ДНК-полимеразы и блокирование синтеза ДНК вируса, в то время как коронавирус COVID–19 относится к одноцепочному РНК-содержащему вирусу, несмотря на действие Офтальмоферона, способного нарушать репродукцию вируса посредством взаимодействия со специфическими мембранными рецепторами — белком CD 147 эпителия конъюнктивы глаза.

Введение

Известно, что в марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила пандемией вспышку коронавирусной инфекции, вызванной коронавирусом SARS–CoV–2 [1]. По состоянию на 1 февраля в мире зарегистрировано более 100 млн случаев заболевания, при которых 2 млн закончились летально [2]. Установлено, что данная инфекция распространяется контактным и аэрозольным путями [3] и обладает высокой степенью контагиозности, что во многом может быть связано с молекулярной структурой S1-субъединицы белка S, в составе которой преобладают положительно заряженные аминокислоты [4].

В настоящее время в связи с относительно малой изученностью заболевания имеются незначительные сведения о терапии глазной симптоматики конъюнктивита при развитии COVID–19. Согласно метаанализам, проведенным в период с августа по ноябрь 2020 г. с количеством пациентов от 1533 до 2347, частота встречаемости конъюнктивита при COVID–19 составляет от 8 до 11,2 % случаев от общего количества больных данной инфекцией, причем положительные ПЦР-тесты, полученные при взятии мазка конъюнктивы, составляли 3 % [5–7]. Установлено, что приблизительно 2 % проявлений ко- ронавирусной инфекции начинались с глазных симптомов и являлись единственным проявлением covid–19 [7]. Отдельный интерес вызывает тот факт, что среди детей распространенность конъюнктивита, вызванного коронавирусом SARS–CoV–2, равнялась 54 % [8]. Также можно отметить, что в журнале «Lancet» уже в феврале 2020 г., в свете предыдущих публикаций о коронавирусе, поверхность глаза назвали потенциальной мишенью для проникновения данной инфекции [9].

Известно, что важным звеном в механизме действия вируса на клетку-реципиент является его интернационализация с высвобождением РНК коронавируса в цитоплазму клетки с последующей репликацией вирусного генома и освобождением новых вирионов из инфицированной клетки, которые запускают механизм воспалительного ответа [13]. Вспышка коронавирусной инфекции характеризуется огромным спектром разных вариантов протекания и наличием разной симптоматики, в том числе и развитием глазных симптомов, в частности, картины вирусного фолликулярного конъюнктивита [5– 8].

Изыскание эффективной патогенетической терапии противовирусными препаратами, блокирующими звенья патогенеза коронавируса, является на сегодняшний день актуальной задачей клинической офтальмологии.

Цель исследования — описать опыт применения противовирусных препаратов в лечении конъюнктивита, вызванного вирусом COVID–19.

Материалы и методы исследования

Нами было обследовано и пролечено 220 пациентов в возрасте от 20 до 65 лет с характерной симптоматикой конъюнктивита, вызванной коронавирусной инфекцией. Исследования провели на базе инфекционного стационара для больных коронавирусной инфекцией Центральной больницы г. Темиртау; период обследований — с 13.07.2020 г. по 27.07.2020 г.; с 07.12.2020 г. по 21.12.2020 г. Диагноз «коронавирусная инфекция», который был подтвержден положительными ПЦР-тестами; степень тяжести оценивалась на основании рентгеноскопического обследования легких и компьютерной томографии. 100 % пациентам была выставлена средняя степень тяжести коронавирусной инфекции. Для лечения глазных симптомов, вызванных SARS–CoV–2, были использованы противовирусные препараты: Ацикловир, Офтальмоферон и Фавипиравир. В зависимости от назначения противовирусных препаратов были выделены две группы пациентов. В первую группу входили 118 пациентов, из них 57 (48,3 %) женщин и 61 (51,7 %) мужчина; во вторую — 102 пациента, из них 56 (54,9 %) женщин и 46 (45,1 %) мужчин.

Первой группе пациентов назначили глазную мазь Ацикловир 3 % 5 раз в день, глазные капли Офтальмоферон по 1 капле 5 раз в день в течение 12 дней. Второй группе пациентов назначили Фави- пиравир в таблетках в первые сутки 1600 мг × 2 раза в день, со 2 по 7 сутки по 600 мг × 2 раза в день, глазную мазь Ацикловир 3 % 5 раз в день и Офтальмоферон глазные капли 10 мл по 1 капле 5 раз в день в течение 7 дней. Лечение конъюнктивита проводилось до исключения его симптомов.

Результаты исследования обработаны статистически с расчетом средних показателей и ошибки средней (М±m); достоверность различий сравниваемых величин оценивалась с помощью параметрического t-критерия Стъюдента. Предварительные данные, полученные в ходе исследования, были проверены на нормальное распределение и равенство общих дисперсий сравниваемых популяций, кроме того, было установлено, что они соответствуют этим требованиям. Различия результатов исследования при p < 0,05 достоверны. Корреляционная зависимость рассчитывалась с помощью корреляционного анализа Пирсона.

Результаты и их обсуждение

Эффективность терапии конъюнктивита, вызванного ковидной этиологией, оценивали по исчезновению глазных симптомов: блефароспазм, слезотечение, гиперемия конъюнктивы, светобоязнь, отделяемое слизистого характера, рези и боли в глазу. Установлено, что средняя продолжительность лечения пациентов первой группы составила 12,44±1,57 дней, из них среди женщин — 13,96±1,52 дней; мужчин 11,95±1,36 дней соответственно (p ˂ 0,05). В ходе анализа диаграммы удельного веса у пациентов 1-й группы, в зависимости от сроков лечения конъюнктивита SARS–CoV–2 (%), отмечается аналогичная тенденция: у 50,42 % респондентов продолжительность лечения заболевания находится в диапазоне от 11 до 12 дней (рис. 1).

Из 118 пациентов 1-й группы 78,8 % респондентов составили лица в возрасте от 56 до 65 лет. Одновременно установлено, что сроки лечения конъюнктивита, индуцированного SARS–CoV–2 в возрастной группе пациентов от 20 до 25 лет, составили 17,1±1,15 дней, в то время как положительный эффект от терапии у пациентов в возрастной группе от 26 до 65 лет не имел принципиальных различий и составил 12,33±1,66 дня. Данное обстоятельство, возможно, объяснить нарушением режима терапии респондентов.

151

Из 102 пациентов 2-й группы, которым к тому же комплексу препаратов (глазная мазь Ацикловир 3 % и глазные капли Офтальмоферон), получаемому и пациентами 1-й группы, добавили противовирусный препарат Фавипиравир, доля лиц старше 56 лет составила 50 %. Отмечено, что при лечении конъюнктивита пациентам 2-й группы сроки лечения в среднем составили 6,68±1,35 суток, в том числе среди женщин 7,15±1,47 суток и мужчин 5,91±1,03 суток (p ˂ 0,05). На основании данных, приведенных в диаграмме, у 75,61 % пациентов 2-й группы сроки лечения конъюнктивита длились от 6 до 7 дней (рис. 2).

Продолжительность терапии от конъюнктивита ковидной этиологии у мужчин 2-й группы была короче, чем у женщин, в 1,1 раза. Однонаправленная тенденция в сроках лечения конъюнктивита отмечается у пациентов 1-й группы, данный показатель равнялся в 1,25 раза соответственно.

Нами установлена корреляционная связь между дозой препаратов и полом пациентов. Отчетливо выраженная прямая корреляционная связь прослеживается между дозой Фавипиравира и пациентами мужского пола (r = 0,9012; p ˂ 0,05), однонаправленная тенденция характерна и у женщин (r = 0,8633 соответственно, p ˂ 0,05). При расчете коэффициента корреляции между дозами Ацикловира и Оф- тальмоферона у мужчин она равнялась r = 0,8024 и r = 0,7615 при p ˂ 0,05; между дозами препаратов у женщин также отмечается сильная прямая корреляционная связь r = 0,7522 и r = 0,7331, соответственно, при p ˂ 0,05.

Таким образом, показано, что терапия конъюнктивита с добавлением противовирусного препарата Фавипиравира позволила сократить сроки лечения заболевания до полного исчезновения симптомов у пациентов 2-й группы, по сравнению с пациентами 1-й группы, в среднем в 1,86 раза, с 12 до 7 дней.

Заключение

Полученные результаты свидетельствуют, о том, что добавление Фавипиравира в комплексную терапию противовирусными препаратами в 1,86 раз сокращает сроки лечения конъюнктивита, вызванного коронавирусом COVID–19, у пациентов 2-й группы, по сравнению с пациентами 1-й группы, прошедших терапию Ацикловиром и Офтальмофероном. Высокая эффективность лечения конъюнктивита и сокращение сроков лечения данной вирусной инфекции Фавипиравиром обусловлены механизмом его тропного действия в отношении РНК-содержащих вирусов, которые вызваны его способностью встраиваться в цепь РНК коронавируса COVID–19, избирательно ингибировать его РНК-зависимую РНК-полимеразу и нарушать репликацию коронавируса, что является важным звеном в патогенезе цитотоксического действия SARS–CoV–2 [14]. Помимо этого, Фавипиравир потенциирует мутации РНК- трансверсии коронавируса, приводя к его гибели [15].

Пролонгирование сроков лечения конъюнктивита у пациентов 1-й группы можно объяснить эффектом Ацикловира, направленного на ингибирование вирусной ДНК-полимеразы и блокирование синтеза ДНК вируса, в то время, как коронавирус COVID–19 относится к одноцепочному РНК- содержащему вирусу, несмотря на действие Офтальмоферона, способного нарушать репродукцию вируса посредством взаимодействия со специфическими мембранными рецепторами — белком CD 147 эпителия конъюнктивы глаза [16, 17]. Необходимо отметить, что длительное применение Фавипира- вира не рекомендуется, так как данный препарат обладает побочными эффектами, тератогенным действием и противопоказан не только беременным, но и мужчинам и женщинам, планирующим беременность [18]. Одновременно хотелось бы предположить, что пролонгирование срока лечения от SARS– CoV–2 у женщин как 1-й, так и 2-й группы исследования связано с более низкой реактивностью организма к инфекционным агентам, чем у мужчин, обусловленного особенностями гормональной регуляции организма обоих полов [19, 20].

Список литературы

1. Вступительное слово Генерального директора на пресс-брифинге по COVID–19 от 11 марта 2020 г. Всемирная организация здравоохранения. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.who.int/ru/dg/speeches/detail/who-director- general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19-11-march-2020
2. Панель мониторинга covid–19. Центр системных наук и инженерии Университета Джонса Хопкинса. — 2021. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://gisanddata.maps.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd4029 9423467b48e9ecf6
3. Вопросы и ответы: Как передается COVID–19? Всемирная организация здравоохранения. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/question-and-answers-hub/q-a-detail/corona virus-disease-covid-19-how-is-it-transmitted
4. Харченко Е.П. Коронавирус SARS–Cov–2: особенности структурных белков, контагиозность и возможные иммунные коллизии / Е.П. Харченко // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2020 — Т. 19, № 2. — С. 13–30. https://doi.org/ 10.31631/2073-3046-2020-19-2-13–30
5. Wang K. CD147-spike protein is a novel route for SARS-CoV-2 infection to host cells / K. Wang, W. Chen, Z. Zhang, Y. Deng, J.-Q. Lian, P. Du et al. // Signal transduction and targeted therapy. — 2020. — Vol. 283, Iss. 5. — P. 1–10. https://doi. org/10.1038/s41392-020-00426-x
6. Inomata T. Clinical and prodromal ocular symptoms in coronovirus disease: a systematic review / T. Inomata, K. Kitazawa, T. Kuno, J. Sung, M. Nakamura, M. Iwagami, H. Takagi et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. — 2020. — Vol. 61, № 10. — Р. 29. https://doi. org/10.1167/iovs.61.10.29
7. Жилякова Е.Т. Анализ рынка фармацевтических препаратов для лечения вирусных конъюнктивитов. Научные результаты биомедицинских исследований / Е.Т. Жилякова, А.В. Баскакова, О.О. Новиков, М.Ю. Новикова. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/analiz-rynka-farmatsevticheskih-preparatov-dlya-lecheniya-virusnyh-konyunk- tivitov
8. Cao K. Evidence of 2019 Novel Coronavirus Disease (COVID-19) Ocular Transmission: A Systematic Review and MetaAnalysis / K. Cao, B. Kline, Y. Han, g.-s. Ying, n.l. Wang // biomed Research International. — 2020. — Article id 7605453. https://doi.org/10.1155/2020/7605453
9. Aggarwal K. Ocular surface manifestations of coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis / K. Aggarwal, A. Agarwal, N. Jaiswal, N. Dahiya, A. Ahuja, S. Mahajan, L. Tong, M. Duggal, M. Singh, R. Agarwal, V. Gupta // plos One. — 2020. — Vol. 15, Iss. 11. — e0241661. https://doi.org/0.1371/journal.pone.0241661
10. Baradaran A. COVID-19 Associated Multisystem Inflammatory Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis / A. Bara- daran, A. Malek, N. Moazzen, Z. Abbasi Shaye // Iran J Allergy Asthma Immunol. — 2020. — Vol. 19, № 6. — Р. 570–588. https://doi.org/10.18502/ijaai.v19i6.4927
11. Lu C.-W. The transmission of CoV 2019-n through the surface of the eye cannot be ignored / C.-W. Lu, X.-F. Liu, Z.-F. Jia // Lancet. — 2020. — Vol. 395 (10224). — e39. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30313-5
12. Ulrich H. CD147 as a Target for COVID-19 Treatment: Suggested Effects of Azithromycin and Stem Cell Engagement / H. Ulrich, m.m. Pillat // Stem Cell Rev Rep. — 2020. — Vol. 16, № 3. — P. 434–440. https://doi.org/10.1007/s12015-020-09976-7
13. Li y.p. Eyes on coronavirus / y.p. Li, N. Wang, z.b. Jin // Stem Cell Res. — 2021. — Vol. 51. — Article id 102200. https://doi.org/10.1016/j.scr.2021.102200
14. Абатуров А.Н. Патогенез covid–19 / А.Е. Абатуров, Е.А. Агафонова, Е.Л. Кривуша, А.А. Никулина // Здоровье дитины. — 2020. — Т. 15, № 2. — С. 133–144. https://doi.org/10.22141/2224-0551.15.2.2020.200596
15. Shiraki K. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections / K. Shiraki, T. Daikoku // Pharmacol Ther. — 2020. — Vol. 209. — Article id 107512. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107512
16. Гайсёнок О.В. Применение ингибиторов вирусных РНК-полимераз в сочетании с ингибитором фузии в лечении пациентов с COVID–19: гипотеза / О.В. Гайсёнок // Вопросы вирусологии. — 2020. — Т. 65, № 3. — С. 167–175. https://doi.org/10.36233/0507–4088–2020–65–3-167–175
17. Майчук Ю.Ф. Офтальмоферон в лечении аллергических, инфекционно-аллергических, токсико-аллергических конъюнктивитов и болезни сухого глаза / Ю.Ф. Майчук // Рос. офтальмол. журн. — 2011. — № 3. — С. 78–84.
18. Kaptein S.J.F. Antiviral treatment of SARS-CoV-2-infected hamsters reveals a weak effect of favipiravir and a complete lack of effect for hydroxychloroquine / s.j.f. Kaptein, S. Jacobs, L. Langendries, L. Seldeslachts, S. ter Horst et al. // biorxiv. Preprint. — 2020. — June 19. https://doi.org/10.1101/2020.06.19.159053
19. Шафиркин А.В. Реактивность и резистентность организма млекопитающих. Принцип формирования регуляции и прогнозирования / А.В. Шафиркин, И.Б. Ушаков, А.С. Штемберг. — М.: Наука, 2007. — 189 с.
20. Курчевенко С.И. Формирование естественной реактивности при воздействии производственных физических факторов / С.И. Курчевенко, Т.М. Бодинкова // Техносферная безопасность. — 2016. — Т. 1, № 4. — С. 1–6.