Аннотация
Одним из главных приоритетных направлений в области пиперидиновых систем является разработка новых способов получения ү-пиперидонов, их бициклических аналогов, являющихся базовыми, ключевыми соединениями, в синтезе на их основе различных производных, в первую очередь, по кислороду карбонильной группы, по атому азота с целью создания более эффективных биологически активных соединений. Проблемы поиска нетрадиционных путей получения ү-пиперидонов и их аналогов являются весьма актуальными, и в перспективе возможна замена известных ресурсо-затратных процессов получения ценных пиперидиновых соединений на более дешевые с использованием доступных реагентов и минимизацией количества стадий их получения. В данной работе
показан один из таких подходов в решении этой проблемы с использованием доступных нефтехимических продуктов.
ВВЕДЕНИЕ
Как видно из обзора литературы, в приведенных работах в реакциях по синтезу у-пиперидонов участвуют две карбонильные компоненты, одна из которых представлена либо кетоном, либо р-кетоэфиром, другая - альдегидом. Изучение, анализ работ различных исследователей показал, что в синтезах у-пиперидонов гетероциклизацией по реакции Манниха на основе карбонил-содержащих соединений повсюду использовали подвижность водородных атомов при а- углеродных атомах у карбонильной группы кетонов предельного, непредельного рядов, сложных эфиров р-кетокислот предельного и непредельного рядов[1-5].
В р-кетоспиртах, предшественниках а,₽-енонов, также имеется два активных центра с подвижными атомами водорода при углеродах в a-положении к карбонильной группе.
Это решающим образом предопределило постановку наших исследований при подходе к разработке принципиально нового способа синтеза у-пиперидонов с новыми структурными особенностями с использованием доступных промышленных реагентов[6-9].
В этом плане наиболее привлекала разработка способа синтеза новых арилзамещенных у-пиперидонов, которым посвящены работы различных авторов, однако сведения по синтезу 2-моноарилзамещенных у-пиперидонов немногочисленны, и эти у-пиперидоны получены в различных реакциях: гетероциклизацией дивинилкетонов, циклизацией аминодиэфира по Дикману, реакцией гетероциклизации предельных р-аминокетонов с альдегидами, гетероциклизацией Р-амино-а1, P1- енонов и др. реакциями[10-14].
Для изучения реакции гетероциклизации с альдегидами и аминами по реакции Манниха нами впервые были взяты р-кетоспирты в качестве карбонилсодержащей компоненты[15].
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
До нашего исследования была единственная работа [16], в которой в качестве одной из двух карбонилсодержащих компонентов был использован диацетоновый спирт. При гетероциклизации диацетонового спирта с кетонами алифатического и циклоалифатического рядов и аммиаком авторами были получены 18 у- пиперидонов различного строения
Реакции осуществляли насыщением смеси диацетонового спирта и кетона
газообразным аммиаком при температуре 0-15°С в присутствии безводного хлорида кальция с последующим нагреванием при 40-50°С в течение нескольких часов.Выход у-пиперидонов в зависимости от взятых кетонов, составляли от 45,1 до 63,2%.
Ближайшими аналогами синтезированных нами соединений являются продукты следующих реакций:
В известном общем способе синтеза 2-фенилпиперид-4-онов, основы-вающемся на гетероциклизации дивинилкетонов с аммиаком и первичными аминами, например, бензальмезитилоксида был получен 2,2-диметил-6-фенил-4-пиперидон [17].
Следующей известной реакцией синтеза у-пиперидонов является внутримолекулярная гетероциклизация р-аминокетона - диацетонамина, используемого в реакциях в виде кислой щавелевой соли, с ароматическим альдегидом, бензальдегидом, приводящая к 2,2-диметил-6-фенил-4-пиперидону [18].
118
Метод получения 2-арилзамещенных у-пиперидонов гетероциклизацией о,р- эпокси-о1,Р1-енонов(акрилоил-, 2-циннамоилоксиранов) с аминами разработан Станишевским и др.[19].
Целью нашего исследования была разработка нового способа синтеза 2- арилзамещенных у-пиперидонов, позволяющий создавать как новые, так и известные у-пиперидоны, полученные другими методами.
Для изучения процесса гетероциклизации нами были взяты амин и две карбонилсодержащих компонента - 0-кетоспирт и альдегид.
Одним из начальных этапов нашего исследования была отработка способов синтеза ₽-кетоспиртов, получаемых в щелочных условиях альдольной конденсацей кетонов с альдегидами известных в литературе и являющихся продуктами, получаемыми из доступных промышленных веществ (кетоны, альдегиды):
Контролируя ход реакций альдольной конденсации кетонов с альдегидами методом газо-жидкостной хроматографии, были оптимизированы условия синтеза ряда р-кетоспиртов, т.е. откорректированы соотношения исходных реагентов (Sx-Sth -кратный мольный избыток кетонов по отношению к альдегидам), основность реакционной смеси, температура проведения конденсации.
Во многих известных работах реакции конденсации (по Манниху) кетона, альдегида, амина или двух кетонов и амина или сложного эфира р-кетокислоты, альдегида и амина осуществлялись в спиртовых и в уксуснокислотных средах, в смеси спирта и уксусной кислоты.
Нами также были изучены эти системы растворителей в реакции гетероциклизации р-кетоспиртов с бензальдегидом и аммиаком.
119
Было найдено также, что определенном порядке смешивания следующей схеме:
наиболее успешно реакции протекали при реагентов, и гетероциклизация протекала по
З-Метил-б-фенил-4-пиперидон (4) является продуктом гетероциклизации 3- метил-4-гидроксибутанона-2 (1). В таблице 1 показаны условия проведения синтезов в ряде опытов.
Так, наилучший выход продукта (4) составлял 68% - при соотношении реагентов: p-кетоспирт, бензальдегид, ацетат аммония (1:1(1.2-1.5):1), температура 25 0C в этиловом спирте и 70% - при равных соотношениях исходных, но в среде ледяной уксусной кислоты и при температуре 40°С.
Таблица 1 - Физико-химические характеристики исходных р-кетоспиртов (1-3)
При увеличении доли исходного кетоспирта по отношению к другим компонентам реакции в этанольной среде мы наблюдали увеличение выхода основного продукта реакции (4) до 80%, но в отношении техники эксперимента
|
№ Coe- де |
Название и структура соединения |
Исходные реагенты |
T кип.0C (мм.рт. ст.) |
nD20 |
Выход, % |
ИКС, V, CM 1 |
|
|
СО |
ОН |
||||||
|
(1) |
З-метил-4-гид- |
Метилэтил- |
SO0(IO) |
1,43 |
50 |
1705 |
3420 |
|
(2) |
роксибутанон-2 CH3-CO-CH-CH3 CH2OH |
кетон,формал ьде-гид Метилэтил- |
7б°(10) |
40 |
70 |
1710 |
3425 |
|
(3) |
З-метил-4-гид- роксипентанон- 2 CH3-CO-CH-CH3 CH-CH3OH 4-гидроксипен- танон CH3-CO-CH2-CH- CH3 ОН |
кетон,ацет- альдегид Ацетон, ацетальдегид |
60°(10) |
1,43 60 1,42 65 |
60 |
1710 |
3430 |
120
удобно работать с уксусной кислотой в качестве растворителя, так как здесь не требуется при обработке продукта реакции допольнительной отгонки растворителя под вакуумом, как в случае с этиловым спиртом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Впервые изучена реакция Манниха на основе р-кетоспиртов в качестве кетонных компонент в реакции конденсации их с бензальдегидом и азотистыми основаниями, приводящая к образованию у-пиперидонов.
Разработан принципиально новый, общий одностадийный способ синтеза замещенных 2-фенил-, 2,6-дифенил-у-пиперидонов на основе промышленно доступных р-кетоспиртов различного строения, бензальдегида и аминов. Новый способ синтеза у-пиперидонов, благодаря использованию 0-кетоспиртов различного строения, разных альдегидов и аминов, открывает путь к получению как новых, так и известных соединений, синтезированных по другим реакциям.
Список литературы:
- Зефиров Н.С., Рогожина С.В. Успехи синтеза 3,7, 9 - гетероаналогов бицикло[3. 3. 1]нонана. Ц Усп.хим. - 1973.-Т. 42. № З.-С. 423-446.
- Jeyaraman R., Avilla S. Chemistry of 3—Azabicyclo [3. 3. 1] nonanes. // Chem. Rev.-1981.-V. 81. № 2.-P. 149-174.
- Кузнецов A.H., Зефиров H.С. Азаадамантаны с атомами азота в узловых положениях. //Усп.хим.-1989.-Т. 58. № 11.-С. 1815-1843.
- Кузнецов В.В. Лекарственные средства - производные замещенных пиперидинов. Ц ЖОрХ.-1991.-Т. 25. № 7.-С. 61-75.
- Мошер Г. Пиперидины и частично гидрированные пиперидины. // Гетероциклические соединения. Под.ред. Эльдерфильда.-М: ИЛ.-1953.-Т.1. Гл. IX.- С.480-552.
- Schaefer J.P., Bloomfield J.J. The Dieckman Condensation. // J.Org. React.- 1967.-V. 150. - 203p.
- Бельский И.В., Дорофеенко Г.Н., Простаков Н.С., Шерстюк В.П., Чумаков Ю.И. Соединения рядов пиперидина. // Гетероциклы в органическом синтезе.-Киев: Техника.-1970.-Гл. III.-С. 163-210.
- Простаков Н.С., Гайворонская Л.А. у-Пиперидоны в органическом синтезе. Ц Усп.хим.-1978.-Т. 47. - № 5.-С. 859-899.
- Биологически активные вещества.-Алма-Аты: Гылым. 1990.-ч. 1.-140 с., - ч.П. 132 с.
- Шарифканов А.Ш., Газалиев А.М., Курмангалиев О.LU., Шайхутдинов Е.М. Винилацетиленовые производные пиперидина и полимеры на их основе.- Алматы: Гылым. 1991.-177 с.
- Ким Д.Г. Синтез арилзамещенных у-пиперидонов, бициклических аналогов.- Алматы (Деп. в КазгосИНТИ. 21.04.93 - № 4233-Ка93.).
- Bosch J., Rubiralta M., Moral M., Bolos J. Benzomorphan Related Comprounds. Part 20. Synthesis of B-Nor-benzomorphas via 2-Aryl-4 piperidones. //J. Chem. Soc. Trans 1.- 1984. -P. 1459-1464.
- Bosch J., Rubiralta M., Moral M., Arino J. Benzomorphan Related Comprounds. Pan 21. Synthesis of 7,8-benzomorphans via 2-Aryl-4 piperidones. //J. Chem. Soc. Perk. Trans.-1986.-P. 1533-1539.
- Rubiralta M., Diez A., Bolet A., Bosch J. New synthesis of benzo[a]gerinolizidin-2-ones Via protected 2-aryl-4-piperidones. 11 Tetrahedron.-1987. V. 43. № 13. P. 3021-3030 .
- Д.Г. Ким, Тулемисова Г.Б., Новый способ синтеза замещенных 2-фенил- , 2,6-дифенил-4-пиперидонов. //Ж.Орг.хим. -1997.-T.33.-N? 9.-е.1412-1315.
- Патент Япония.№ 44-12414. Способ получения производных пиперидина. Опубл. 197О.РжХим IlH 320.
- Pauly H. Notiz uber cyclische Acetonbasen. //Chem.Ber.-1899. -Bd.32. - S. 2244-2245.
- Heintz W. Das Benzaldiacetonamin. // Just.Lieb.Ann.Chem.-1878.-Bd. 193.- S. 63-72.
- Станишевский Л.C., Тищенко И.Г., Гузиков А.Я. Синтез 3- оксипиперидонов-4 на основе моноэпоксидов арилалифатических дивинилкетонов//ЖОрХ.-1971.-Т. 7. № 12.-С. 2612-2617.