Проблемы тактики и стратегии терапии больных ВИЧ-инфекцией

Среди наиболее распространенных инфекционных болезней три не имеют полноценной терапии - ВИЧ- инфекция, гепатит С и простой герпес - при которых заразившийся человек остается пожизненно больным. Существующие методы терапии этих болезней имеют целью остановить прогрессирование болезни, уменьшить репликацию вируса, свести до минимума частоту рецидивов [1, 2, 3, 4].

Заря антиретровирусной терапии (АРТ) — 19871990 годы. Первым широко применяемым антиретровирусным препаратом стал зидовудин: в 1985 году он прошел клинические испытания, а с марта 1987 года его начали назначать больным.

До 1995 г. единственными средствами, одобренными для лечения ВИЧ-инфекции были нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). Значительных успехов удалось добиться только в 1996 году, когда появились две новые группы антиретровирусных препаратов и новый подход к терапии [5, 6, 7, 8]. Это были ингибиторы протеазы (ИП) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). Новый подход заключался в применении трехкомпонентных схем лечения, то есть как минимум трех антиретровирусных средств, с целью как можно сильнее подавить репродукцию ВИЧ и снизить вирусную нагрузку. Метод комбинированной терапии получил название высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

ВИЧ даже после длительного подавления сохраняется в латентном состоянии в клетках, и несколько вирусов достаточно, чтобы без лечения инфекция вспыхнула вновь. Наконец, на Всемирной конференции по СПИДу в Барселоне специалисты согласились с безрадостным фактом: освободить организм от ВИЧ невозможно. По последним данным, для этого ВИЧ-инфицированному потребовалось бы принимать антиретровирусные препараты (АРВП) 50-70 лет [9]. Сегодня более здравой представляется мысль не об уничтожении ВИЧ, а о длительном, пожизненном лечении ВИЧ-инфекции - таком же, как любой хронической болезни, скажем, сахарного диабета. Однако это означает, что больным придется долгие годы принимать препараты, соблюдая жесточайшую дисциплину. Далеко не каждый ВИЧ-инфицированный обладает тем уровнем самодисциплины и теми умственными и физическими способностями, чтобы десять, двадцать, а то и тридцать лет подряд нисколько не нарушать режим лечения, при котором препараты следует принимать по нескольку раз в день в одно и то же время.

Благодаря комбинированной антиретровирусной терапии криптоспоридиоз и саркома Капоши излечиваются полностью, удается справиться даже с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией, отпадает потребность в профилактике цитомегаловирусной инфекции. Но главная заслуга ВААРТ - существенное улучшение самочувствия больных.

В тех странах, где антиретровирусные препараты были общедоступны, преимущества ВААРТ сразу стали очевидными. Частота госпитализаций по поводу ВИЧ-инфекции, смертность от нее и заболеваемость оппортунистическими инфекциями снизилась на 60-80%. Для врачей - сотрудников специализированных центров по лечению СПИДа изменения были ошеломительными. Больные в тяжелейшем состоянии, находившиеся на пороге смерти, получали новый шанс на жизнь. Однако не все было столь радужно: 1) препараты оказывали тяжелые побочные эффекты; 2) для того, чтобы лечение было эффективным, больные должны были принимать как минимум 95% предписанных им доз; 3) первоначальные надежды на то, что новые средства позволят полностью излечить ВИЧ-инфекцию, не оправдались; 4) возникла и вышла на первый план новая проблема - лекарственная устойчивость возбудителя, которая стала предметом тревог как для самих ВИЧ- инфицированных, получающих лечение (поскольку оно становится неэффективным), так и для всего общества (которому угрожало распространение устойчивых штаммов ВИЧ). И, тем не менее, в целом прогресс был впечатляющим. СПИД стали рассматривать не как неотвратимо прогрессирующий недуг, а как хроническое заболевание, которое поддается лечению.

Поскольку за последние годы сведений о неблагоприятных последствиях антиретровирусной терапии стало больше, существенно изменился подход к ней [11]. К 2000 году многие жесткие рекомендации прежних лет были пересмотрены. Сегодня чаще услышишь не «Бить ВИЧ раньше и сильнее!», а «Бить как можно сильнее, но только при необходимости». Теперь основным предметом обсуждения стал простой вопрос: «Когда начинать лечение?». Ответ на него нередко требует крайней осторожности.

В 2004 году в Республике Казахстан впервые разработаны, а в 2011 году пересмотрены «Протоколы по предоставлению помощи и лечения при ВИЧ-инфекции и СПИДе» [10].

В настоящее время для лечения ВИЧ-инфекции в республике доступны три группы антиретровирусных препаратов: нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторы протеазы (ИП). В общей сложности зарегистрировано около 20 препаратов, в том числе комбинированных. В марте 2003 года появился энфувиртид – родоначальник четвертой группы антиретровирусных средств. В ближайшие годы, скорее всего, будут одобрены к применению многие из разрабатываемых сегодня препаратов и групп. Кроме того, проводятся исследования в области иммунотерапии ВИЧ- инфекции с помощью вакцин и цитокинов (интерферонов, интерлейкинов).

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ): Абакавир (Зиаген), Зидовудин (Азидотимидин, Ретровир), Зальцитабин (Хивид), Диданозин (Видекс), Ставудин (Зерит), Ламивудин (Эпивир), Тенофовир (Вирид).

Механизм действия. Действие НИОТ направлено на обратную транскриптазу – фермент ВИЧ. НИОТ выступают в качестве «подложного строительного материала», конкурируя с естественными нуклеозидами, аналогами которых они являются и от которых отличаются лишь небольшими изменениями в молекуле рибозы. Из-за этого изменения аналоги нуклеозидов не способны образовывать фосфодиэфирную связь, которая необходима для построения цепи ДНК, так что когда они встраиваются в формирующуюся ДНК, ее синтез останавливается. Чтобы стать активным, НИОТ должен подвергнуться внутриклеточному фосфорилированию, в результате которого он превращается в трифосфат.

НИОТ служат основой почти всех схем антиретровирусной терапии. Они являются мощными ингибиторами репликации ВИЧ при приеме внутрь.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ): Невирапин (Вирамун), Ифавиренц (Сустива, Стокрин).

Механизм действия. Действие ННИОТ, как и НИОТ, направлено на обратную транскриптазу ВИЧ. В отличие от НИОТ, ННИОТ не выступают в качестве подложного строительного материала. Они напрямую и неконкурентно связываются с обратной транскриптазой в непосредственной близости от участка присоединения к ней нуклеозидов. В результате способность фермента связываться с нуклеозидами ослабевает, и процесс полимеризации существенно замедляется. В отличие от НИОТ, ННИОТ не нуждаются во внутриклеточной активации. ННИОТ в сочетании с двумя НИОТ чрезвычайно активны. По способности восстанавливать иммунную систему и подавлять вирусную нагрузку ННИОТ, по крайней мере, не уступают ингибиторам протеазы.

Ингибиторы протеазы (ИП): Ампренавир (Агенераза), Индинавир (Криксиван), Лопинавир/ ритонавир (Лопинавир-Р, Калетра), Нелфинавир (Вирасепт), Нелфинавир (Вирасепт), Ритонавир (Норвир), Саквинавир (Инвираза, Фортоваза).

Механизм действия. Протеаза ВИЧ расщепляет полипротеин Gag-Pol на отдельные белки. При ее подавлении нарушается сплайсинг и созревание вирусной мРНК, в результате чего образуются новые вирусные частицы, не способные заражать новые клетки.

Усиление ритонавиром позволяет существенно облегчить режим терапии ИП и применять их в гораздо меньших дозах. Еще одна цель усиления ИП – повысить активность терапии. Будучи усиленными, индинавир и ампренавир приобретают эффективность в отношении устойчивых штаммов ВИЧ.

Ингибиторы проникновения. Процесс проникновения ВИЧ в клетку-мишень, то есть лимфоцит CD4, происходит в три основных этапа:

• прикрепление ВИЧ к мембранному рецептору – молекуле CD4 (мишень для ингибитора прикрепления);
• взаимодействие ВИЧ с корецепторами (мишень для блокаторов корецепторов);
• слияние ВИЧ с лимфоцитом (мишень для ингибиторов слияния).

Все три указанных класса препаратов сегодня объединены в группу ингибиторов проникновения. Даже, если исследования покажут, что эффективность препаратов этой группы невелика, уж одно появление средств с новым механизмом действия – это величайшее достижение, ведь оно открывает новые пути для борьбы с ВИЧ-инфекцией.

Цели антиретровирусной терапии

Клинические цели. Продление жизни и улучшение ее качества.

Вирусологические цели. Максимально возможное снижение вирусной нагрузки (предпочтительно до <20-50 копий/мл) в течение как можно более длительного времени, с тем чтобы: остановить или замедлить прогрессирование заболевания; предотвратить или отсрочить возникновение резистентных штаммов.

Иммунологические цели. Восстановление иммунной системы, как количественных показателей (повышение количества лимфоцитов CD4 до нормального уровня), так и качественных (восстановление адекватного патоген- специфического иммунного ответа).

Терапевтические цели. Рациональное планирование схем лечения так, чтобы достичь клинических, вирусологических и иммунологических целей и при этом: сохранить возможности использования как можно более широкого спектра антиретровирусных препаратов в дальнейшем; максимально снизить риск побочных эффектов и токсического действия препаратов; максимально обеспечить пациенту соблюдение режима лечения.

Эпидемиологические цели. Снизить число случаев передачи ВИЧ, а в идеале, предупредить дальнейшую передачу ВИЧ.

Принципы лечения

Мы должны продлить больному жизнь, сохранив ее как можно более полноценной и здоровой. Это означает, что необходимо не только предупредить развитие оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований, но и бороться с побочными эффектами лечения. В идеале лечение не должно или почти не должно менять привычную жизнь больного. Безусловно, стремиться повысить число лимфоцитов CD4 и снизить вирусную нагрузку надо, но и сохранить больному нормальное самочувствие не менее важно!

Успех и неудача лечения. Для оценки успеха и неудачи лечения можно использовать разные критерии – вирусологические, иммунологические и клинические. Раньше всего судить об успехе терапии позволяют вирусологические критерии (снижение или повышение вирусной нагрузки). Затем, обычно достаточно скоро, становится понятно, дает ли лечение иммунологический эффект (по иммунологическому критерию – увеличению или сокращению числа лимфоцитов CD4). Позже всего проявляется клиническая неудача лечения – ее признакам всегда предшествует ухудшение лабораторных показателей. Клинический успех лечения, напротив, становится очевиден куда раньше – общее состояние на фоне успешной ВААРТ быстро улучшается.

Самый важный вопрос лечения ВИЧ-инфекции: когда начинать ВААРТ? Показания к антиретровирусной терапии определяют по данным клинического исследования, числу лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузке. Именно на основании этих трех важнейших показателей врач решает, следует ли начать антиретровирусную терапию, или можно ее отложить.

При определении показаний к началу антиретровирусной терапии следует придерживаться классификации ВОЗ для взрослых и подростков.

Показания к АРТ

• Стадия III или IV по классификации ВОЗ независимо от уровня лимфоцитов CD4
• Стадия I или II по классификации ВОЗ, если число лимфоцитов CD4 <350 мкл¯¹

Клиническая классификация стадий ВИЧ-инфекции у взрослых и подростков, разработанная экспертами ВОЗ

Первичная ВИЧ-инфекция:

• Острая лихорадочная фаза (острый ретровирусный синдром)

Клиническая стадия 1

• Бессимптомное течение
• Персистирующая генерализованная лимфаденопатия

Клиническая стадия 2

• Себорейный дерматит
• Ангулярный хейлит
• Рецидивирующие язвы слизистой рта (два или более раз за последние 6 месяцев)
• Опоясывающий лишай (обширные высыпания в пределах одного дерматома)
• Рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей (два или более случаев синусита, среднего отита, бронхита, фарингита или трахеита за любые 6 месяцев)
• Онихомикозы
• Потеря массы тела менее 10% от исходного. Клиническая стадия 3
• Необъяснимая потеря веса (более 10% в течение 6 месяцев)
• Лихорадка неясной этиологии более 1 месяца
• Необъяснимая хроническая диарея длительностью более месяца
• Туберкулез легких
• Туберкулез периферических лимфатических узлов
• Волосатая лейкоплакия полости рта
• Рецидивирующий кандидозный стоматит (два или более раз за 6 месяцев)
• Тяжелые бактериальные инфекции (например, пневмония, пиомиозит, инфекции костей и суставов, менингит, сепсис)
• Острый язвено-некротический стоматит, гингивит или периодонтит

Клиническая стадия 4

• Синдром кахексии , обусловленный ВИЧ- инфекцией
• Внелегочный туберкулез (кроме периферических лимфоузлов)
• Пневмоцистная пневмония
• Рецидивирующая тяжелая или подтвержденная рентгенологически бактериальная пневмония (два или более раз в течение года)
• Цитомегаловирусный ретинит (± колит)
• Герпес, вызванный ВПГ (рецидивирующий или персистирующий не менее 1 месяца)
• Энцефалопатия, обусловленная ВИЧ-инфекцией
• Кардиомиопатия, обусловленная ВИЧ-инфекцией
• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
• Саркома Капоши и другие, обусловленные ВИЧ- инфекцией новообразования
• Церебральный токсоплазмоз
• Локализованная и генерализованная форма кандидоза (кандидозный эзофагит, бронхит, пневмония), кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз
• Криптоспоридиоз
• Криптококковый менингит
• Диссеминированные инфекции, вызванные атипичными микобактериями

Как начать ВААРТ?

Чаще всего первая схема ВААРТ включает два НИОТ в сочетании либо с ИП, либо с ННИОТ, либо с еще одним НИОТ.

Какие группы препаратов использовать? Сегодня в качестве первых схем ВААРТ всегда используют комбинации из двух НИОТ и ННИОТ или ИП.

Схемы АРТ первого ряда: Зидовудин+ламивудин+ (ифавиренц или невирапин) или тенофовир+(ламивудин или эмтрицитабин)+(ифавиренц или невирапин). Антиретровирусные препараты класса ИП в сочетании с двумя НИОТ используются в АРТ первого ряда в исключительных случаях.

Когда менять схему ВААРТ? Существует три причины для изменения схемы ВААРТ: вирусологическая неудача лечения, острые побочные эффекты, отдаленные побочные эффекты (или их высокая вероятность).

Вирусологическая неудача лечения. Если вирусная нагрузка снижается недостаточно или растет, схему ВААРТ следует менять быстро – неполное подавление вируса всегда сопряжено с риском новых мутаций, которые способны привести к перекрестной устойчивости и еще больше сузить круг выбора препаратов. О недостаточном подавлении вируса свидетельствует вирусная нагрузка больше 50 мл ¯1

Побочные эффекты. Не каждый побочный эффект требует немедленно менять схему лечения. Никогда не следует забывать, что препаратов не так уж много. Желудочно-кишечные нарушения, которые часто возникают в первые недели терапии, не опасны и нередко проходят самостоятельно или требуют простой симптоматической терапии. То же относится и ко многим побочным эффектам. В то же время есть ряд побочных эффектов, которые требуют немедленной отмены препаратов: тяжелая диарея, не прекращающаяся через несколько недель приема лоперамида; мучительная тошнота, не купируемая метоклопрамидом, требующая постоянной симптоматической терапии или сопровождающаяся потерей веса; панкреатит; лактацидоз; тяжелые аллергические реакции, сопровождающиеся поражением слизистых, лихорадкой; почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, рецидивирующая почечная колика; поражение печени, сопровождающееся повышением активности аминотрансфераз (более 5 норм).

При выявлении признаков неэффективности схемы

ВААРТ первого ряда, рекомендуется перевести на антиретровирусную терапию второго ряда.

Показания к применению схем второго ряда:

1. Непереносимость схемы первого ряда.

Допустимо заменить препарат, который пациент не переносит, на другой того же класса (ИП-ИП, НИОТ-НИОТ, ННИОТ-ННИОТ).

1. Неэффективность схемы первого ряда на основе ННИОТ.

Назначать ИП в сочетании с другими НИОТ.

Неэффективность схем второго ряда

Если подтверждена неэффективность схем второго ряда, решают вопрос о переходе на резервную схему терапии. Резервными называют схемы, включающие препараты, активные даже против штаммов с частичной лекарственной устойчивостью. Желательно провести исследование лекарственной чувствительности.

Подготовка к АРТ. Короткий курс обучения и другие мероприятия, направленные на подготовку пациента к лечению, приносят огромную пользу. В рамках системы оказания медицинской помощи для решения этой задачи необходимо иметь подготовленный персонал и другие ресурсы. Особенно эффективно привлечение консультантов из числа ВИЧ-инфицированных, получающих АРТ.

Таким образом, АРТ позволяет восстановить функцию иммунной системы, снизить риск развития тяжелых угрожаемых жизни заболеваний, уменьшить число осложнений и продлить жизнь больным ВИЧ-инфекцией, снизить риск распространения ВИЧ-инфекции другим лицам. Лечебная тактика должна быть направлена на начало эффективной АРТ до развития тяжелых поражений иммунной системы и АРТ должна стать неотъемлемой частью комплексной медицинской помощи больным ВИЧ-инфекцией.

Список литературы

1. Галегов Г.А. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы в терпи ВИЧ-инфекции. //Антибиотики и химиотерапия. – 2005. - т.50, № 4. – С. 23-26.
2. Коваленко С.Н., Сологуб Т.В., Соловьева С.Л. Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на качество жизни ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом. //Вестник Санкт- Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. – Санкт-Петербург, 2004. - № 1. – С. 132-136.
3. Кравченко А.В. Применение невирапина при комбинированной антиретровирусном лечении взрослых больных с ВИЧ-инфекцией. //Терапевтический архив. – 2004. - т.76, № 11. – С. 68-71.
4. Кравченко А.В., Беляева В.В., Ситдыкова Ю.В., Богословская Е.В. Факторы, определяющие эффективность высокоактивной антиретровирусной терапии у больных ВИЧ-инфекцией. //Эпидемиология и инфекционные болезни. – 2005. - № 5. – С. 53-58.
5. Беляева В.В., Кравченко А.В., Покровский В.В. Разработка подходов к повышению приверженности к антиретровирусной терапии у больных с инфекцией вируса иммунодефицита человека. //Терапевтический архив. – 2003. - т. 75, № 11. – С. 36-38.
6. Змушко Е. И., Белозеров Е.С. ВИЧ-инфекция. – Санкт- Петербург: Издательство «Питер», 2000. – 320 с.
7. Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ- инфекция: клиника, диагностика и лечение, М., Медицина, 2000. - 489 с.
8. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция (клиника и лечение). - Санкт- Петербург: Издательство «СПИД, секс, здоровье», 2000. – 367 с.
9. Под редакцией Кристиана Хоффмана и Бернда Кампса. Лечение ВИЧ-инфекции. - Flying Publisher, 2003, - 150 с.
10. Периодические протоколы (стандарты) диагностики, лечения и предоставления медицинской помощи при ВИЧ-инфекции и СПИДе. - Алматы, 2011.
11. Джон Бартлетт, Джоэл Галлант. Клинические аспекты ВИЧ- инфекции. - Медицинская школа Университета Джона Хопкинса. Балтимор, Мэриленд. США.- 2007. - 557 с.