Обследовано 42 ребенка с неонатальными судорогами на фоне внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекции. Проведено комплексное клинико-неврологическое обследование. Изучались этиологические аспекты, семиология приступов, исходы. Показана высокая эффективность производного вальпроевой кислоты – Конвулекса в лечении неонатальных судорог.
Неонатальные судороги – это пароксизмальные состояния у детей первых 4-х недель жизни, клинически проявляющиеся полиморфными судорогами и сопровождающиеся специфическими изменениями на электроэнцефалограмме.
Неонатальные судороги (НС) – один из основных неврологических синдромов периода новорожденности. По данным различных авторов частота НС составляет от 1,5 до 5,5 на 1000 новорожденных [1,2]. Установлена взаимосвязь между степенью зрелости новорожденных, степенью повреждения мозга и частотой возникновения НС. Scher и соавторы [2] установили частоту НС у новорожденных с гестационным возрастом менее 30 недель в пределах 3,9%; у новорожденных с гестационным возрастом старше 30 недель – 1,5%. Kohelet и соавторы в своих исследованиях определили частоту НС у недоношенных с экстремально-низкой массой тела как 5,6 случаев на 1000 новорожденных , что существенно выше показателей у доношенных детей.
В подавляющем большинстве случаев (90%) НС являются симптоматическими и имеют полиэтиологический генез. Широкий спектр этиологических факторов в сочетании с восприимчивостью незрелого мозга к повреждениям обусловливают высокую частоту НС. В таблице 1 представлены наиболее распространенные этиологические факторы.
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) рассматривается как наиболее частая причина НС, однако, отсутствие унифицированных диагностических критериев ГИЭ способствует поздней диагностике судорог [3]. В настоящее время имеется ряд работ по использованию амплитудноинтегрированной электроэнцефалографии (аЭЭГ) для выявления субклинической эпиактивности у новорожденных с гипоксическим поражением мозга. Метаболические нарушения варьируют от курабельных форм электролитного дисбаланса: гипокальциемия, гипогликемия, гипомагниемия до врожденных дефектов обмена веществ: аминоацидурия, органические аминоацидурии, дефекты цикла мочевины, требующих комплексного терапевтического подхода. При острых вирусных и бактериальных нейроинфекциях у новорожденных судороги являются одним из ранних клинических симптомов. Наличие внутриутробной инфекции определяет не только высокий риск развития НС, но и формирование их фармакорезистентных форм
Таблица 1. Этиология неонатальных судорог
Гипоксия-ишемия
Внутричерепные кровоизлияния: внутримозговые внутрижелудочковые субарахноидальные субдуральные
Нейроинфекции: энцефалиты внутриутробные инфекции (TORCH-инфекции) менингиты
Инфаркт мозга Метаболические нарушения: гипокальцемия гипогликемия гипомагниемия
Врожденные дефекты метаболизма
Хромосомные нарушения Врожденные аномалии мозга
Нейродегенеративные заболевания
Доброкачественные неонатальные судороги
Интоксикация и развитие постнеонатальной эпилепсии.
Структурные повреждения мозга включают как врожденные пороки развития головного мозга от локальных дисплазий до несовместимых с жизнью грубых пороков, так и приобретенные вследствие инсультов структурные изменения.
Проведенные проспективные исследования детей с НС выделяют высокий процент неврологических исходов с формированием постнеонатальной эпилепсии, задержки психомоторного и психоречевого развития [6]. Так, Ortibus и соавторы показали, что летальный исход наблюдался у 28% детей с НС, у 36% детей сформировалась тяжелая степень задержки развития, у 14% - средняя степень. При исследовании группы доношенных детей, Mizrahi и соавторы отметили, что смертность составила 28%, среди выживших детей 42,7% имели отклонения в неврологическом развитии и у 26% сформировалась постнеонатальная эпилепсия. Согласно исследованиям Ellenberg и соавторов, постнеонатальная эпилепсия развилась у 20% выживших детей с НС, почти 2/3 всех приступов отмечались в возрасте до 6 месяцев [4]. Clancy и Legido обнаружили более высокие показатели постнеонатальной эпилепсии (56%) в группе детей с тяжелым повреждением мозга [5].
Терапевтическая тактика при НС на первом этапе состоит из реанимационных мероприятий: обеспечение проходимости дыхательных путей, ИВЛ, стабилизацияпараметров гемодинамики, гомеостаза. Специфическая этиологическая терапия проводится одновременно и включает антибактериальные, противовирусные препараты, витамины. При некоторых угрожающих состояниях требуется нейрохирургическое вмешательство. Решение о начале антиэпилептической терапии принимается на основании частоты и тяжести неонатальных судорог и основного заболевания, степени поражения нервной системы. Традиционно в клинической практике препаратами первой линии лечения НС являются производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, фенитоин, люминал, дифенин), эффективность которых достигает 65-70%. Однако имеются работы, подтверждающие резистентность судорог к терапии барбитуратами. Так, Boylan и коллеги оценили эффективность фенобарбитала на основании данных видео-ЭЭГмониторинга и обнаружили, что только 4 из 14 детей ответили на терапию, у остальных наблюдалось клиническое улучшение с сохранением эпилептической активности на ЭЭГ. Другой стратегией базовой терапии НС в остром периоде является прием бензодиазепинов короткого действия (лоразепам, мидозалам). Фармакорезистентность судорог к терапии барбитуратами и бензодиазепинами, наличие побочных эффектов при их применении в виде нарушения дыхания и угнетения ЦНС с усугублением гипоксии и ишемии мозга, особенности метаболизма детского организма определяют поиск новых эффективных препаратов для лечения судорог в периоде новорожденности. Опубликованы работы по эффективному применению карбамазепинов, вальпроатов, вигабатрина, ламотриджина. Многолетний опыт применения препаратов вальпроевой кислоты в нашей стране показал их эффективность и при лечении ранних эпилептических синдромов, в т.ч. неонатальных судорог [7,8].
Целью нашего исследования – является изучение эффективности производного вальпроевой кислоты – Конвулекс (Gerot Pharmazeutika, Австрия) в качестве базового противосудорожного препарата в лечении неонатальных судорог у новорожденных с внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекцией.
Материалы и методы
Обследование и лечение детей проводилось в условиях детских стационаров г. Алматы в 2008-2011 гг. Диагноз неонатальных судорог устанавливался согласно Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов, Классификации неонатальных судорог Американской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2002). Было обследовано 160 детей с внутриутробной герпес-цитомегаловирусной инфекцией. Основную группу составили 42 ребенка с НС, среди них мальчиков – 26 (61,9%), девочек – 16 (38,1%). 13 (31%) детей родились недоношенными. Генерализованный характер инфекции был подтвержден у всех детей основной группы: положительный результат ИФА (anti-CMV, anti-HSV Ig M) и положительный результат ПЦР на ДНК ЦМВ, ВПГ. Семиотика приступов представлена: фокальными тоническими – у 11 детей, полиморфными – у 11; моторными автоматизмами – у 7; миоклоническими - у 6; мультифокальными клоническими – у 5; генерализованными тоническими – у 2. У 15 детей (35,7%) Конвулекс был применен как стартовый противосудорожный препарат, у остальных (64,3%) был назначен после неэффективного предшествующего лечения барбитуратами. Конвулекс назначался в виде монотерапии в форме капель, в начальной дозе 10 мг/кг в сутки в 2 приема. Максимальная суточная доза составила 30мг/кг. Всем пациентам проводилось комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование.
Результаты исследования
Все приступы имели симптоматический характер. Анализ этиологических факторов выявил внутрижелудочковые кровоизлияния II-III степени в 27 случаях, церебральная ишемия средней и тяжелой степени с внутрижелудочковыми кровоизлияниями – в 17 случаях, у 11 детей судороги наблюдались на фоне вирусного менингоэнцефалита с нарушением мозгового кровообращения. Эффективность действия Конвулекса при симптоматических неонатальных судорогах оценивалась по общепринятым международным критериям:
- хорошая – ремиссия, полное купирование приступов на срок не менее 3 мес;
- удовлетворительная – урежение частоты приступов на 50% и более;
- незначительная – урежение частоты приступов менее чем на 50% или отсутствие их урежения.
На фоне терапии Конвулексом у 19 (45,2%) детей полностью купировались приступы, уменьшилась частота судорог на 50% и более у 13 (30,9%) детей, у 10 (23,8%) детей эффект не наблюдался. Отмечалось положительное влияние Конвулекса и на показатели биоэлектрической активности головного мозга: контрольная электроэнцефалография показала снижение индекса и распространенности эпилептиформной активности в 47,6%, блокирование - в 19%. Побочные эффекты Конвулекса были зафиксированы у 3 новорожденных в виде снижения мышечного тонуса и вялости (1), диспепсических нарушений (2). Явлений парадоксального учащения судорог и углубления нарушения сознания не отмечалось.
Наблюдение за детьми, перенесшими судороги в неонатальном периоде в последующие 6-9 месяцев, показало формирование эпилептической энцефалопатии у 3 детей (7,1%), у 7 детей (16,7%) – симптоматической фокальной эпилепсии.
Выводы. Конвулекс показал достаточно высокую эффективность (76%) при лечении симптоматических неонатальных судорог. При лечении Конвулексом в 67% случаев отмечалось улучшение в электроэнцефалограмме. Форма препарата в виде капель для приема внутрь удобна для новорожденных и оптимальна для режима дозирования. Побочные эффекты не зависели от дозы, носили преходящий характер и не требовали отмены препарата. Резистентность к терапии у 10 детей и формирование у них постнеонатальной эпилепсии обусловлено ранним тяжелым органическим поражением головного мозга на фоне врожденной вирусной инфекции.
Список литературы
- Saliba RM, Annegers JF, Mizrahi EM. Incidence of clinical neonatal seizures. Epilepsia 1996; 37:13.
- Scher MS, Aso K, Berggarly ME, et al. Electrographic seizures in pre-term and full-term neonates: clinical correlates, associated brain lesions, and risk for neurologic sequelae. Pediatrics 1993; 91:128–134.
- Perlman JM. Intrapartum hypoxic-ischemic cerebral injury and subsequent cerebral palsy: medicolegal issues. Pediatrics 1997; 99:851.
- Ellenberg JH, Hirtz DG, Nelson KB. Age at onset of seizures in young children. Ann Neurol 1984; 15:127.
- Clancy RR, Legido A. Postnatal epilepsy after EEG-confi rmed neonatal seizures. Epilepsia 1991; 32:69–76.
- Pisani F, Leali L, Parmigiani S, et al. Neonatal seizures in preterm infants: clinical outcome and relationship with subsequent epilepsy. J Matern Fetal Neonatal Med 2004 16(suppl 2):51
- Gal P, Oles KS, Gilman JT, Weaver R. Valproic acid efficacy, toxicity, and pharmacokinetics in neonates with intractable seizures. Neurology 1988; 38(3):467–471.
- Володин Н.Н., Медведев М.И., Суворова Н.Д. и др. Проспективное наблюдение за детьми с неонатальными судорогами. Рос. вестник перинатологии и педиатрии 2000; 2: 42–6