Этиопатогенетические и клинико-диагностические аспекты демиелинизирующих заболеваний у детей. Принципы иммунотерапии

В статье представлены результаты изучения этиопатогенеза и клинико-диагностических критериев демиелинизирующих заболеваний у детей и эффективности препарата Октагам в патогенетической терапии. Представлены клинические случаи демиелинизирующих заболеваний.

Демиелинизирующие заболевания (ДЗ) относятся к числу аутоиммунных болезней, основным патоморфо- логическим проявлением которых считается разрушение миелина белого вещества центральной или периферической нервной системы (ЦНС, ПНС). ДЗ являются одними из наиболее социально и экономически значимых проблем современной неврологии, когда остро стоит вопрос своевременной диагностики и терапии. Помимо клинической манифестации важным моментом для выявления ДЗ является верификация современными методами диагностики и расширением арсенала лекарственного присутствия, потенциально способного препятствовать прогрессированию патологического процесса.

Согласно современным литературным данным, рассеянный склероз (РС) в детском возрасте протекает под маской различных хронических нейроинфекций. Дебют PC в детском возрасте составляет около 2-7% с частотой 1,35 - 2,5 на 100000; в грудном и раннем детском возрасте 0,4 - 1,4:100000. Ранее считалось, что PC крайне редко встречается в детском возрасте. С учетом вышесказанного, выявление в детском возрасте представляет особые трудности, что обусловлено нестойкостью и полиморфностью инициальных симптомов, которые не классифицируются как дебют ДЗ. Исследования последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости PC у детей и подростков[1].

Особенности ранних проявлений РС у детей нацеливает на раннюю диагностику данного заболевания, что весьма сложно без знаний этиологических моментов. В настоящее время доказано, что в основе этиологии ДЗ лежит взаимодействие факторов внешней среды и наследственной предрасположенности организма. Кроме географического, среди внешних факторов наибольшее значение имеют вирусы (Эпштейна—Барра, герпеса, кори, краснухи, ретровирусы), хроническая бактериальная и кампилобактерная инфекции, интоксикации, особенности питания (преобладание в диете животных жиров и белков), психоэмоциональный стресс, ухудшение экологической обстановки. К числу наследственных факторов, повышающих риск развития ДЗ, относятся гены главного комплекса гистосовместимости (⑉Ŕ2-гаплотип на 6 хромосоме), гены цитокинов, иммуноглобулинов, белков миелина.

Патогенетические механизмы демиелинизирующих заболеваний сходны и заключаются в развитии аутоиммунных реакций на нейроантигены, в качестве которых выступает ряд белков и липидов миелиновой оболочки. Последующий механизм развития этих заболеваний является активация периферических Т-лимфоцитов, специфичных к основному белку миелина. Следующим этапом патологического процесса является проникновение аутореактивных лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) посредством увеличения экспрессии молекул адгезии. Проникшие в нервную систему Т-клетки выделяют провоспалительные цитокины (гамма-интерферон, лимфотоксин, ФНО-a). На этом фоне за счет резкого увеличения числа медиаторов воспаления быстро меняется микроокружение мозга, в ответ образуются антимиелино- вые антитела. Заключительным этапом является гибель олигодендроцитов, развитие процесса демиелинизации вследствие активации системы комплемента, макрофагов, микроглии и фагоцитоза поврежденных структур.

Миелин – особый вид клеточной мембраны, окружающей отростки нервных клеток, в основном аксоны. Основные функции миелина: питание аксона, изоляция и ускорение проведения нервного импульса, а также опорная и барьерная функции. По химическому составу миелин – это липопротеидная мембрана, состоящая из бимолекулярного липидного слоя, расположенного между моно- молекулярными слоями белков, спирально закрученная вокруг интернодального сегмента нервного волокна.

Выделяют следующие этиопатогенетические факторы, которые можно подразделить на несколько групп:

• Заболевания приобретенного характера, преимущественно связанные с демиелинизацией (миелинокластии).
• А . Заболевания с воспалительной демиелинизацией:
• идиопатические
• постинфекционного и поствакцинального происхождения;
• Б. Заболевания, связанные с прямой вирусной инфекцией;
• В . Заболевания с метаболической демиелинизацией;
• Г. Заболевания с ишемической и постаноксической демиелинизацией.

Заболевания наследственного характера, преимущественно связанные с дисмиелинизацией (миелинопатии).

• А. Лейкодистрофии;
• Б. Болезнь Канавана;
• В. Болезнь Александера и др.;
• Г. Аминоацидурии (фенилкетонурия и др.).

Диагностика и лечение

В дебюте рассеянного склероза необходимо проводить дифференциальную диагностику с острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ). Острый рассеянный энцефаломиелит – острое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее после перенесенной вирусной (реже бактериальной или микоплазменной) инфекции или иммунизации. Течение, как правило, моно- фазное, в редких случаях – прогрессирующее. Основным признаком заболевания является демиелинизация, особенно выраженная вокруг мелких и средних вен.

ОРЭМ (в отличие от РС) – однофазное заболевание. Заболевание сопровождается общемозговыми и инфекционными симптомами – лихорадкой, головной болью, изменением уровня сознания, могут быть эпилептические припадки. Помочь в установлении правильного диагноза может указание на перенесенную инфекцию или на проведение вакцинации, а также обязательное исследование крови и ликвора методом ПЦР на содержание вирусов (ЦМВ, HVS 1, 2, 6-го типов, Эпштейна-Барр).

Изменения на МРТ в Т2-режиме при ОРЭМ практически идентичны при РС и отличаются только тем, что очаги более мелкие и более диффузно распространены. Сходство ОРЭМ с РС подтверждают и морфологические исследования. Дифференцировать ОРЭМ от РС иногда позволяет проведение МРТ с контрастированием. В случае с РС она может выявить очаги, как накапливающие, так и не накапливающие контраст, что указывает на «рассеянность процесса во времени». При исследовании ЦСЖ у больных ОРЭМ можно обнаружить незначительный лимфоцитарный плеоцитоз (20-30 клеток). Как и при РС, иногда можно обнаружить и олигоклональные антитела. Однако они выявляются при ОРЭМ менее чем в 50% случаев, а после стихания процесса исчезают. При РС они обнаруживаются в 95% случаев и, появившись однажды, присутствуют в ЦСЖ постоянно.

Таким образом, дифференциальный диагноз ОРЭМ и дебюта РС очень сложен, и у части больных с диагнозом ОРЭМ в дальнейшем развивается типичный РС. Хотя лечение ОРЭМ не отличается от купирования обострений РС, проведение дифференциальной диагностики между ними очень важно, поскольку, больным, у которых диагностирован РС, следует начинать специфическую иммуномодулирующую терапию для предупреждения дальнейших обострений болезни.

Полиневропатии относят к наиболее тяжёлым заболеваниям периферической нервной системы. Среди них существенное место занимают воспалительные демиелинизирующие полинейропатии. Наиболее изученной из них является острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ОВДП), известная также как синдром Гийена — Барре (СГБ).

Предполагается, что в основе заболевания лежат аутоиммунные механизмы, и роль пускового фактора отводится определенным вирусам и бактериям. В последние годы считают, что основными провоцирующими агентами являются Campylobacter jejuni (обнаруживается в 1/3 случая СГБ) и цитомегаловирус (до 15 % случаев). Установлена также определенная связь СГБ с вирусом Эпштейна — Барр (около 10 % случаев). О роли гуморального иммунитета в патогенезе свидетельствует и обнаружение в сыворотке больных во время острой стадии синдрома антител к периферическому миелину, способных фиксировать комплемент. Титр этих антител коррелирует с клиническим течением. Патологоанатомические исследования позволили установить, что основным, характерным признаком заболевания является деструкция миелина периферических нервов и спинномозговых корешков в сочетании с круглоклеточными инфильтратами, которые представлены преимущественно мелкими и средними лимфоцитами и макрофагами. Изменения, наблюдаемые в ЦНС, незначительны и представлены редкими скоплениями лимфоцитов вокруг сосудов в головном или спинном мозге.

Ранними и характерными клиническими симптомами ОВДП являются прогрессирующая мышечная слабость, легкие сенсорные расстройства, поражения краниальных нервов (чаще лицевых и бульбарных), отсутствие рефлексов с конечностей.

Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ХВДП) ранее рассматривалась как хронический вариант синдрома Гийена — Барре, однако в последующем была показана нозологическая самостоятельность этого заболевания. ХВДП — аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением миелиновой оболочки периферических нервов. Предполагается, что ХВДП составляет около 5 % всех невропатий. Заболевание возникает в любом возрасте, в том числе в детском. Основное клиническое отличие ХВДП от синдрома Гийена — Барре состоит в динамике прогрессирования неврологических нарушений: при ХВДП неврологическая симптоматика нарастает более медленно, часто в течение нескольких месяцев. Начальными симптомами служат слабость в дистальных или проксимальных отделах ног, иногда асимметричная, а также атаксия, либо онемение и парестезии в кистях и стопах. Выраженный болевой синдром встречается нечасто. В дальнейшем парезы распространяются на все конечности и иногда приковывают больного к постели. Выраженные парезы не сопровождаются нарастающей атрофией, даже если существуют несколько месяцев. Арефлексия отмечается у 75 % больных, снижение чувствительности у 85 %. У некоторых больных отмечается выраженное нарушение глубокой чувствительности с развитием сенситивной атаксии. Диагноз ХВДП основывается на клинической картине и результатах электрофизиологического и других лабораторных исследований. При ЭНМГ отмечается снижение скорости проведения или парциальные блоки проведения, удлинение дистальной латенции либо отсутствие латентного периода F-волны; эти изменения нужно выявить в 2 и более нервах, обычно на уровне определенных сегментов. В ЦСЖ отмечается увеличение уровня белка в отсутствие цитоза (у 80 % больных) выше 1 г/л, иногда выявляются застойные диски зрительных нервов.

Лечение демиелинизирующих заболеваний, в том числе РС, зависит от стадии заболевания, тяжести клинических проявлений, результатов лабораторных и нейрорадиологи- ческих исследований. Лечение подразделяется на этиопа- тогенетическое (противовирусные, десенсибилизирующие препараты, иммуноглобулины, плазмоферез) и симптоматическое (дегидратационные, противосудорожные, седативные препараты, витаминотерапия).

Целью нашего исследования является изучение особенности течения ранних проявлений демиелинизирующих заболеваний – как маркеров рассеянного склероза с оценкой эффективности иммуноглобулинов при лечении демиелинизирующих заболеваний у детей.

Материалы

Клинический случай демиелинизирующих заболеваний у детей. Под наблюдение взято 3 детей (2 мальчика и 1 девочка) в возрасте 9,13,15 лет с диагнозами: острый рассеянный энцефаломиелит – 2 детей, острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия – 1 ребенок.

Методы

Детям проведено комплексное клинико-неврологические и лабораторно - инструментальное обследование .

Результаты

1. клинический случай .

Девочка Ф., 9 лет, заболела остро, в 7 лет, после перенесенной вирусной инфекции, в течении нескольких месяцев предъявляет жалобы на периодическую головную боль, лихорадку, постепенно переходящие в сопорозное состояние. В динамике клиника нарастала: появились двигательные нарушения в виде пареза конечностей, нарушение функций тазовых органов, снижения зрения.

Лабораторные данные: в динамике в ОАК сохранялся лейкоцитоз; в ЦСЖ – белок повышен, умеренный лимфоцитарный плеоцитоз; кровь на ПЦР: HVS – 1 типа. МРТ головного и спинного мозга: мелкие диффузные очаги демиелинизации субкортикально белому веществу пери- вентрикулярных областей. Был выставлен диагноз: Острый рассеянный энцефаломиелит.

МРТ головного мозга больного ребенка с рассеянным склерозом (режим Т2/И): множественные очаги демиелинизации. Ребенок наблюдался в течение 2-х лет с диагнозом «Остаточные явления перенесенного ОРЭМ». В динамике состояние ребенка ухудшалось, имеющиеся признаки сохранялись с добавлением нарушения зрения, атаксии. В общей сложности в течение 2 лет ребенок получал реабилитационную терапию без особой эффективности. При динамическом обследовании на МРТ у ребенка усилились очаги демиелинизации, повторная полимеразная цепная реакция на наличие ДНК вирусов (CMV, HSV, EBV). Ребенок получал иммуноглобулин для внутривенного введения Октагам (Octapharma, Швейцария). Октагам вводился однократно, в дозе 0,4 г/кг массы тела в течении 5 дней.

1. клинический случай .

Мальчик Д., 15 лет. Заболел со слов родителей в 11 лет. Жалобы на слабость в нижних конечностях, пошатывание во время ходьбы, парестезии в ногах с вовлечением в процесс патологии зрения. Постепенно в неврологическом статусе появились горизонтальный нистагм, парез нижних конечностей, положительные пирамидные знаки, повышение сухожильных рефлексов в ногах, динамическая атаксия, интенционное дрожание и весь комплекс нарушения координаторных проб (мимопопадание при пальце-носовой и пяточно-коленной пробах) на фоне снижения интеллекта, нарушения функции тазовых органов.

Лабораторные данные: ОАК – без значительных изменений; ЦСЖ – умеренный лимфоцитарный плеоцитоз, белок незначительно повышен; ПЦР - олигоклональные IgG – 85%; ЭЭГ – неспецифические изменения; ЭНМГ – без патологии; МРТ – перивентрикулярные очаги в области передних и задних рогов боковых желудочков, мелкие очаги демиелинизации в мозжечке. Был выставлен диагноз: Рассеянный склероз. Была назначена терапия иммуноглобулином для внутривенного введения Октагам в описанной дозе 0,4 г/кг массы тела в течении 5 дней, курс лечения повторен через 3 месяца. Отмечалось умеренная положительная динамика в неврологическом статусе.

1. клинический случай.

Мальчик Г., 13 лет. Первые симптомы заболевания появились после перенесенной цитомегаловирусной инфекции. Ребенок предъявлял жалобы на прогрессирующую слабость в ногах, нарушение чувствительности в виде парестезии и болевого синдрома, мышечные боли в области поясницы, возникающие спонтанно.

Лабораторные данные: ОАК – без значительных изменений; ЦСЖ – белково-клеточная диссоциация; ЭНМГ – снижение амплитуды М-ответа, уменьшение скорости распространения возбуждения по двигательным волокнам.

Был выставлен диагноз: Острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (ОВДП, болезнь Гийена-Барре).

Ребенку на фоне общей дезинтоксикационной и симптоматической терапии в течение 5 дней назначался курс лечения иммуноглобулином Октагам с учетом правил введения препарата. Отмечался значительный положительный эффект в течение 4 месяцев с повторным ухудшением двигательных нарушений через полгода. Ребенок получил еще один курс Октагама, после которого отмечалась длительная ремиссия.

Заключение и выводы

Для уточнения диагноза и проведения дифференциальной диагностики с острыми и подострыми инфекционными поражениями нервной системы необходим тщательный анализ анамнестических данных и ранних диагностических критериев. Своевременная постановка правильного диагноза способствует раннему началу патогенетической (иммуноглобулины) и симптоматической терапии, которая предотвратит неблагоприятные исходы и значительно снизит риск инвалидизации.

Список литературы

1. Бембеева Р.Ц. Демиелинизирующие заболевания ЦНС. – 2007.;
2. Быкова О.В., Студенник В.М., Кузнецова Л.М., Маслова О.И., Бойко А.А. Анализ эффективности иммуномодулирующего лечения рассеянного склероза у детей. — 2006.;
3. Евтушенко С.К., Деревянко И.Н. Современные подходы к лечению рассеянного склероза// Международный неврологический журнал. — 2006.;
4. Waxman S.G. Loss and restoration of impulse conduction in disorders of myelin // Handbook of multiple sclerosis. Ed. S.D.Cook. 3nd ed. — Marcel Dekker Inc. — 2001.;
5. Бисага Г.Н., Поздняков А.В., Одинак М.М. Индукция ремиелинизации в центральной нервной системе при рассеянном склерозе: роль внутривенного введения иммуноглобулинов — 2005.;
6. Евтушенко С.К., И.Н. Деревянко. Современные критерии ранней диагностики рассеянного склероза. Международный неврологический журнал. — 2005.;
7. Achiron A., Kishner I., Sarova-Pinhas I., Raz H., Faibel M., Stern Y., Lavie M., Gurevich M., Dolev M., avid Magalashvili D., Barak Y. Intravenous Immunoglobulin Treatment Following the First Demyelinating Event Suggestive of Multiple Sclerosis A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial // Arch Neurol., 2004;
8. Banwell B. and Tremlett H. Coming of age: The use of immunomodulatory therapy in children with multiple sclerosis.- 2005.