Цитокины – регуляторы апоптоза клеток иммунной системы при неразвивающейся беременности. Обзор литературы

Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы принадлежит системе цитокинов - низкомолекулярных белковых и полипептидных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность. Цитокины - собирательное понятие гормоноподобных иммуномодуляторов, синтезируемых и секретируемых активированными лимфоцитами (лимфокины), моноцитами/макрофагами (монокины) и другими клетками иммунной системы (эндотелиальными, костномозговой стромы, фибробластами). Они играют роль межклеточных медиаторов при иммунном ответе и других физиологических и патологических процессах в организме. Установлено бесспорное влияние цитокинов не только на возникновение воспалительного процесса, но и на межклеточное взаимодействие в эндометрии, процессы инвазии трофобласта.

Традиционно, исходя из биологических эффектов, принято выделять: интерлейкины - регуляторные факторы лейкоцитов; интерфероны - цитокины с преимущественно противовирусной активностью; факторы некроза опухоли (TNF), оказывающие иммунорегуляторное и прямое цитотоксическое действие; колониестимулирующие факторы - гемопоэтические цитокины (гранулоцитарно - макрофагальный, гранулоцитарный и макрофагальный колониестимулирующий факторы); хемокины - хемоаттрактанты и активаторы лейкоцитов (макрофагальный воспалительный протеин - 1, моноцитарный хемотаксический протеин - 1 и др.); факторы роста (фибробластов, гепатоцитарный, эпидермальный, инсулиноподобный фактор роста, фактор роста нервов).

Избирательность цитокиновой системы проявляется в том, что каждый тип клеток иммунной системы способен продуцировать несколько цитокинов и каждая разновидность цитокинов может секретироваться различными клетками. Предполагают, что протективное действие прогестерона на развитие беремености реализуется через систему цитокинов [1].

ИЛ-1 (эндогенный пироген, лимфоцитактивирующий фактор), молекулярная масса 17,5kD, продуцируется главным образом макрофагальными клетками в стадии их активации. Выявляют две формы ИЛ-1: α и β, которые кодируются разными генами. Несмотря на то, что гомология аминокислотных остатков у ИЛ-1 альфа и ИЛ-1 бета составляет всего 26%, оба они связываются с одним и тем же рецептором. ИЛ-1 избирательно активирует процессы синтеза и секреции ряда белковопептидных и стероидных гормонов, а также релизинг-факторов, концентрация которых в период беременности оказывает существенное влияние на развитие гестационного процесса, усиливает продукцию основного гормона беременности - ХГ син- цитиотрофобластом и одновременно способен угнетать продукцию пролактина, что можно рассматривать как механизм протекции желтого тела беременности, поскольку гиперпролактинемия оказывает антигонадотропное и, следовательно, лютеолитическое действие [2]. ИЛ-1 повышает продукцию других провоспалительных цитокинов гамма- интерферона, опухоль-некротизирующего фактора, ИЛ-6, ИЛ-8, активирует гранулоциты, фибробласты, остеокласты, кератиноциты, ЕК-клетки, индуцирует состояние, подобное септическому шоку [3].

Важная роль в регуляции апоптоза клеток иммунной системы женщин с неразвивающейся беременностью принадлежит системе цитокинов – низкомолекулярных белковых и полипептидных веществ, продуцируемых клетками и способных модулировать их функциональную активность.

ИЛ-6-гликопротеин с молекулярной массой 23,7 тыс. дальтон. ИЛ-6 можно отнести к монокинам, так как помимо Т- и В-лимфоцитов, клеток эндотелия, фибробластов, эпителиальных клеток его продуцируют моноциты и макрофаги [4]. ИЛ-6 реализует совместно с ИЛ-1 и ФНО-ɔ перестройку эндокринной системы матери, контролирует иммунные реакции в фетоплацентарной зоне. Усиливает активацию CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов. Относится к про- воспалительным цитокинам.

ИЛ-10 (супрессорный фактор), продуцируется, главным образом, Т-лимфоцитами - хелперами 2-го типа, подавляет функцию Т-хелперов 1-го типа, ЕК-клеток и моноцитов, снижая продукцию иммуноцитокинов (гамма-интерферон, ОНФ, ИЛ-1, ИЛ-8); усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и тканевых базофилов. Относится к антивоспалительным цитокинам.

Интерфероны представляют собой семейство гликопептидов, которые делятся на 2 типа. Тип 1 - альфа- интерферон (лейкоцитарный) и бета-интерферон (фибробластный). Тип 2 -гамма-интерферон. Он продуцируется активированными Т-лимфоцитами хелперами 1-го типаи ЕК-клетками [3, с. 298]. В процессе физиологической беременности происходит сложная перестройка системы ИФН, зависящая от срока гестации [5]. В первом триместре трофобласт продуцирует ИФН в 5–6 раз больше, чем в 3 триместре беременности. В период гестации интерферон предотвращает трансплацентарное распространение вирусной инфекции. Было установлено, что при вирусной инфекции содержание ИФН возрастает как в крови матери, так и в крови плода. Кроме того, ИФН трофобласта способен индуцировать экспрессию антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости, что приводит к активации провоспалительных цитокинов, посредством которых предотвращается распространение вирусной инфекции от матери к плоду [6].

В ряде работ отмечено снижение показателей в системе альфа- и гамма-интерферона у пациенток с невынашиванием беременности и рецидивирующим генитальным герпесом в период его обострения. При этом снижение продукции интерферона указывает на тяжесть хронического процесса [7- 9].

В работе А.В. Борисовой (1998) представлены данные о системе интерферона у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе, хронической вирусной инфекцией в сочетании с аутоиммунными реакциями вне и во время беременности. Исследование интерферонового статуса позволило оценить продукцию интерферона клетками крови и, показало, что у всех пациенток с привычным невынашиванием имеется иммунодефицитное состояние (резкое снижение продукции интерферона лейкоцитами и лимфоцитами крови в ответ на различные индукторы). При этом ИФН рассматривают в качестве цитотоксического фактора у женщин с привычным невынашиванием [9].

В результате воздействия антигенов трофобласта на ткани эндометрия происходит дифференцировка Т-хелперов на две субпопуляции: Thl и Th2. Каждый класс синтезирует определенные цитокины. Класс Th1 синтезирует в основном провоспалительные цитокины, такие, как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), γ-интерферон (ИФН-y), факторы некроза опухолей α и β (ФНО^, β). Класс Th2 синтезирует цитокины, которым отводится роль в регуляции процессов гуморального иммунитета, ангиогенеза и гемопоэза [1, с. 72].

По теории Томаса Вегмана (1984), нормальное течение беременности – результат преобладания в эндометрии ТҺ2-лимфоцитов, благодаря чему происходит выработка антител, блокирующих распознавание антителами матери антигенов трофобласта, что способствует нормальному процессу имплантации. У пациентов с установленным диагнозом ПНБ обнаруживают недостаточность деятельности ТҺ2-лимфоцитов и нарушение баланса вырабатываемых ими цитокинов [1, с. 72–73]. Сдвиг баланса в сторону класса Thl ведет к повышенной продукции провоспалительных цитокинов, избыточному воспалительному процессу, что влечет за собой нарушения взаимодействия клеток, в результате чего имплантация может стать неполноценной, а глубина инвазии недостаточной или чрезмерной. В.М. Сидельникова (2005) считает, что сама персистенция инфекционного агента в эндометрии может служить началом активации иммунопатологических процессов (дисбаланс Thl и Th2), что приводит к развитию хронического эндометрита как результату аутоиммунного процесса [10].

В исследованиях А.В. Мещеряковой (2000) исследована экспрессия цитокинов Thl- и ТҺ2-типа в децидуальной ткани женщин с неразвивающейся беременностью и выявлено преобладание в 100% случаях цитокина Th1- типа – TNFα. Экспрессия ИЛ-10 была выявлена лишь в единичных случаях. При физиологической беременности преобладала экспрессия ИЛ-10, TNF-α не был выявлен ни в одном случае [11]. Для децидуальной оболочки при нормальной беременности характерна секреция цитокинов TI-12-типа (ИЛ-4, 5, 10, 13). Цитокины Thl типа (TNFα, ИЛ-2, ИФНý) нарушают развитие эмбриона и рост трофобласта [12]. Большая концентрация этих цитокинов обнаружена при ранних потерях беременности и неразвивающейся беременности [13].

S. Aschkenazi, S. Straszewski, K.M. Verwer et al. (2002) при исследовании роли цитокинов ИФН-y, TNF-α, ИЛ-6, ИЛ- 10 в экспрессии и функционировании Fas/ Fas ligand (FasL) в трофобластических клетках выявили, что в норме трофобластические клетки экспрессируют Fas-Iigand. ИФН-ү и TNF-α стимулируют Fas-экспрессию и его чувствительность, тогда как ИЛ-6, ИЛ-10 увеличивают резистентность трофобластических клеток к Fas-зависимому апоптозу; хотя трофобластические клетки экспрессируют Fas, чувствительность его не коррелирует с экспрессией [14].

При изучении роли медиаторов иммунного ответа в патогенезе синдрома задержки развития плода было выявлено значительное повышение содержания цитокинов по сравнению с показателями у женщин с неосложненной беременностью: в материнской крови уровень ФНО^ повысился в 15 раз, ИЛ-⅛ – в 3,8 раза; в пуповинной крови при задержке развития плода содержание ИЛ-⅛ было повышено в 7,8 раза, ИЛ-^ – в 16 раз, ИЛ-8 – в 2 раза. Полученные данные позволяют подтвердить участие иммунной системы в патогенезе синдрома задержки развития плода вследствие нарушений коагуляционного гемостаза в маточно-плацентарном бассейне и иммунных взаимоотношений между матерью и плодом [15].

Значимость системы цитокинов в процессе формирования нормальной беременности неоспорима, однако сложная цепь реакций, ведущая к остановке развития эмбриона, не ясна и подлежит дальнейшему изучению.

Следует отметить, что на сегодняшний день исследователи, занимающиеся проблемой иммунологии репродукции, имеют больше вопросов, чем ответов на них. Ни одна из выдвинутых теорий не может объяснить все факты, полученные за последние десятилетия изучения так называемого иммунологического парадокса беременности. Суммируя достижения в области иммунологии репродукции за последние годы, можно сделать заключение о том, что к наиболее важным механизмам, которые, с одной стороны предотвращают реакцию матери на антигены плодового происхождения, а с другой – обеспечивают нормальное развитие тканей плаценты и самого плода, по-видимому, относятся нарушения белоксинтезирующей функции плаценты, цитокинового каскада на системном и локальном уровнях, а также сбалансированной регуляции процессов апоптоза материнских и плодовых клеток [3, с. 10–11; 16, с. 20–21].

Таким образом, апоптоз является механизмом, который обусловливает элиминацию клеток с определенной специфичностью рецепторов. Отсутствие данных о взаимосвязи нарушений регуляции процессов апоптоза в возникновении неразвивающейся беременности первого триместра создает предпосылки дальнейшего углубленного изучения этой проблемы.

Список литературы

1. 1. Радзинский В . Е ., Димитрова В . И ., Майскова И . Ю . Неразвивающаяся беременность. – М., 2009. – С. 196.
2. 2. Шрайбер В. Патофизиология желез внутренней секреции. – Прага : Авицениум , 1987. – 493 с .
3. Драгеник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М., 2003. – 365 с.
4. Ковальчук Л.В., Чародеев А.Н. Итоги науки и техники. Иммунология. І. 27: Межрегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии. – М.: ВИНИТИ, 1991. – 220 с.
5. Щелкалина Л.А. Исследование интерферона у женщин при физиологической беременности и угрозе прерывания берменности: автореф. … канд. мед. наук: 14.00.01. – Челябинск, 1997. – 23 с.
6. Исенова С . Ш ., Мамедалиева Н . М . Иммунологические аспекты физиологической и осложненной беременности // Акушерство, гинекология и перинатология. – 2006. – № 2. – С . 3–7.
7. Чернова Н . И . Комплексная терапия рецидивирующей урогенитальной герпетической инфекции: автореф. … канд. мед. наук: 14.00.01. – М ., 2000. – 17 с.
8. Совдагарова Ю.Э.Иммунокоррегирующая терапия беременных с рецидивирующей герпетической инфекцией: автореф. … канд. мед. наук: 14.00.01. – М., 2000. – 20 с.
9. Борисова А.В. Оптимизация тактики ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической вирусной инфекцией с учетом интерферонового статуса: автореф. … канд. мед. наук: 14.00.01. – М., 1998. – 16 с.
10. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. – М.: Триада–Х, 2005. – 304 с.
11. Мещерякова А.В. Иммуноморфологические аспекты нераз- вивающейся беременности первого триместра: дис. … канд. мед. наук: 14.00.01. – М., 2000. – 24 с.
12. Zourbas S., Dubanchet S., Martal J. et al. Localization of proinfl ammatory(IL-12, IL-15) and anti-infl ammatory (IL-11, IL-13) cytokines at the foetomaternal interface during murine pregnancy // Clin. Exp. Immunol. – 2001. – Vol. 126, № 3. – P. 519–528.
13. Lee C.S., Gogolin-Ewens K.J., Brandon M.R. Identifi cation of a unique lymphocyte subpopulation in the sheep uterus // Immunol. – 1998. – Vol. 63. – P.157.
14. Aschkenazi S.,Straszewski S., Verwer K.M. et al. Differential regulation and function of the Fas/ Fas ligand system in human trophoblast cells // Biol. Reprod. – 2002. – Vol. 66, № 6. – P. 1853–1861.
15. Белокриницкая Т.Е., Витковский Ю.А. Цитокины в системе «мать–плод» при синдроме задержки развития плода // Акушерство и гинекология. – 1999. – № 5. – С. 15–17
16. Sotnikova N.Yu., Antsiferova Yu.S., Kroshkina N.V. et al. Local immune response in the progress of normal gestation // Abstracts of European Meeting of Immunology and Reproduction. – Rome, 1999. – P. 101.