Хирургическое лечение лекарственно-устойчивого туберкулеза (обзор)

АННОТАЦИЯ

Ситуация по туберкулезу является серьезной проблемой, поэтому были предложены мероприятия, которые вошли в Национальную программу борьбы с туберкулезом в Республике Казахстан. Существуют особенности, отягчающие ситуацию по стране: большой резервуар больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью, трудно поддающихся медикаментозному лечению, что связано с неполным охватом и низким качеством культурального исследования мокроты на микобактерии туберкулеза (МВТ), определением лекарственной устойчивости, некорректным отбором больных на лечение в режиме ДОТС-плюс. Число больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (ТБМЛУ) в Республике Казахстан в 2008 г. составило 1562 чел. - свидетельство угрожающего характера распространения туберкулеза, его отрицательного влияния на здоровье населения Республики Казахстан в настоящем и будущим. 48% случаев среди вновь выявленных больных составляют туберкулезные процессы с наличием деструкций и бактериовыделением. Кроме этого, наблюдается прогрессивный рост контингента больных с мульти- и полирезистентностью МВТ к химиопрепаратам, у этих больных иногда не удается стабилизировать процесс. В таких случаях наиболее приемлемым и оправданным является хирургический метод лечения. Ученые стран Европы, Америки, Азии придерживаются мнения, указывающего на прямые показания к использованию хирургического лечения при мультирезистентном туберкулезе легких и его осложнениях. Лекарственно-устойчивый туберкулез стал проблемой из-за низкой эффективности медикаментозного лечения больные резистентным туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые МБТ, долгое время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих резистентным возбудителем. Резистентный туберкулез легких у больного имеет клиническое, эпидемиологическое и экономическое значение.

Эпидемиологическая обстановка по туберкулезу в республике, несмотря на развитие экономики и улучшение основных социальных индикаторов, остается сложной. Международные организации, в частности ВОЗ, в 1993 г. разработала глобальную стратегию борьбы с туберкулезом - DOTS, которая предусматривала контролируемое лечение больных, в Казахстане она была внедрена в 1999 г. В республике показатель заболеваемости туберкулезом в 1998 г. составил 118,8 случаев на 100,0 тыс. населения. В 2002 г. вырос до 165,1 случаев, а в 2009 г. снизился до 105,3 [1+].

Основным методом лечения туберкулеза является химиотерапия. В мире накоплен опыт использования противотуберкулезных препаратов для комбинированной химиотерапии больных туберкулезом [17-21].

Терапевтический эффект противотуберкулезных препаратов объясняется бактериостатическим или бактерицидным эффектом в организме больного, что активирует репаративные процессы и создает в организме больного условия для полного клинического излечения [22]. Эффективность химиотерапии определяется:

• численностью популяции микобактерии туберкулеза (МБТ);
• чувствительностью или лекарственной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам;
• способностью некоторых особей МБТ к быстрому размножению;
• уровнем концентрации препаратов в очаге специфического поражения;
• степенью транспортировки и активностью противотуберкулезных препаратов в участках туберкулезного поражения;
• активностью и качеством химиопрепаратов воздействовать на фагоцитированные микробы;
• переносимость лекарств больными в процессе лечения.

Противотуберкулезные препараты первого ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол и стрептомицин) высокоэффективны в отношении МБТ только при наличии чувствительности к этим лекарствам [2-6]. Лечение больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких - очень сложный процесс, определяемый лекарственной резистентностью МБТ, т. е. способностью МБТ сохранять жизнедеятельность, несмотря на воздействие на них противотуберкулезных препаратов. Первые сообщения о лекарственной устойчивости (ЛУ) появились с изобретением стрептомицина [23]. Отмечено значительное увеличение фактов, подтверждающих распространение ЛУ МБТ во всем мире [24]. Механизмы развития ЛУ МБТ:

1. Адаптация - изменение свойств МБТ, сопровождающееся привыканием микроорганизма к концентрации химиопрепарата во время лечения.
2. Селекция - отбор устойчивых мутантов в популяции МБТ в процессе лечения больных противотуберкулезными лекарствами [25]. Так, по данным Н.М.Рудого [26], лекарственно-устойчивые МБТ к стрептомицину в сравнении с чувствительными формами встречаются в соотношении 1:109. В популяции выживают наиболее устойчивые мутанты.
3. Мутация - изменение генома микроорганизма при воздействии противотуберкулезных препаратов. В бактериальной популяции всегда существуют мутировавшие организмы, устойчивые к противотуберкулезным препаратам, в соотношении 1 микроорганизм на 1 млн., резистентный к изониазиду или стрептомицину, 1 на 100 млн. - к рифампицину и 1 на 100 тыс. чувствительных МБТ - к этамбутолу. Среди находящихся 100 млн. МБТ в небольшой каверне существуют мутировавшие организмы, устойчивые ко всем противотуберкулезным препаратам [27]. Применение комбинации нескольких химиопрепаратов в комплексном лечении туберкулеза предупреждает развитие ЛУ МБТ. Устойчивые мутанты МБТ к изониазиду уничтожаются чувствительным к нему рифампицином, и наоборот [34].

Возникновение ЛУ в деструктивных полостях легких, где размножается большое количество МБТ, происходит с большой частотой [35, 36]. По классификации ЛУ МБТ делятся на:

• монорезистентные - при наличии устойчивости к одному противотуберкулезному препарату;
• полирезистентные - при наличии устойчивости к 2-м и более противотуберкулезным препаратам, но не одновременно к изониазиду и рифампицину;
• мулътирезистентные - как минимум устойчивые к сочетанию изониазида и рифампицина;
• суперрезистентные (которые кроме препаратов первого ряда - изониазида и рифампицина) - устойчивы к любому препарату второго ряда из группы фторхинолонов и к одному из 3-х инъекционных препаратов (капреомици- ну, канамицину или амикацину).

Принято различать ЛУ МБТ как первичную лекарственную резистентность и приобретенную резистентность. Первичная лекарственная резистентность возникает, когда выявляются устойчивые штаммы МБТ у больного, который раньше не получал лечение от туберкулеза, или получал противотуберкулезные препараты не более 1 месяца. Приобретенная лекарственная резистентность появляется у больных, которые ранее лечились химиопрепаратами по меньшей мере в течение 1 месяца.

Диагностика лекарственной устойчивости у больных туберкулезом необходима для рациональной химиотерапии, для выполнения эпидемиологических исследований, для научных целей [37, 38]. Определение ЛУ МБТ на среде Левенштейна - Йенсена проводят с помощью:

• метода абсолютных концентраций;
• метода определения коэффициента устойчивости;
• метода пропорций [39, 40].

1 КАЗАХСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ƒ УНИВЕРСИТЕТ НЕПРЕРЫВНОГО

ОБРАЗОВАНИЯ

Вестник АГИУВ №3, 2016

Кроме этого, существуют и другие методы диагностики ЛУ МБТ: вертикальной диффузии, с применением жидких и полусинтети- ческих сред, BACTEC.

Исследования молекулярных основ ЛУ [41] позволило разработать генотипические методы экспресс-диагностики ЛУ МБТ:

• автоматическое секвенирование ДНК [42-44],
• ПЦР - полиморфизм однонитевой конформации [45,46],
• ПЦР - образование гетеродуплексов [47].

Быстрота и специфичность этих методов являются преимуществом, однако они не могут выявить все резистентные МБТ [48]. Кроме этого, они дорогостоящие и сложны в определении.

Каждый год в мире регистрируются случаи мультирезистентного туберкулеза. По отчету ВОЗ, в 2000 г. ТБ МЛУ были охвачены уже 58 стран, в 2002 г. - более 78 стран. В 2008 г. в 45 странах зафиксированы случаи суперрезистентного туберкулеза - практически не поддающейся лечению формы респираторного заболевания. Высокие показатели резистентного туберкулеза отмечены в Азербайджане: до

1. % случаев не поддавались традиционному лечению. В Молдове удельный вес составил
2. %, в Украине - 16 %, в Томской области России - 15 %, в столице Узбекистана Ташкенте - 14,8 % случаев.

Среди впервые выявленных больных в регионах России первичная лекарственная резистентность туберкулезом к изониазиду выявлена в 38,9 % случаев; к рифампицину - в 25,9 %, мультирезистентный туберкулез соответственно в 23,0 и 37 % случаев [55-57]. В Казахстане в 2009 г. общее число больных с множественной лекарственной устойчивостью составило 9789 чел.: в Алматинской (728 чел.), Актюбинской (835 чел.), Восточно-Казахстанской (917 чел.), Кызылординской (684 чел.), Карагандинской (740 чел.) областях [1, с. 58].

Специалисты ВОЗ начали внедрение пилотных проектов в некоторых странах (Перу, Гаити, Латвия, Эстония, России) по лечению ТБ МЛУ [58]. Под эгидой Комитета «зеленого света» ВОЗ противотуберкулезная программа была названа DOTS-PLUS.

В основе риска развития лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза - неэффективное предыдущее лечение, особенно перерывы в лечении. Кроме того, оно обходится дороже в экономическом плане. Для профилактики развития лекарственной резистентности МБТ необходимо лечение впервые выявленных больных туберкулезом с применением современных режимов химиотерапии. Для лечения ЛУ туберкулеза легких используются противотуберкулезные препараты второго ряда: кана- мицин (К), амикацин (А), капреомицин (Сар), циклосерин (Cs), этионамид (Et), протионамид (Pt), фторхинолоны (офлоксацин (Of), левоофлоксацин (Lfx)), парааминосалициловая кислота- ПАСК (PAS).

Научно обоснованным является 2-фазное деление химиотерапии [59]. Длительность лечения в интенсивной фазе зависит от показателей прекращения бактериовыделения по мазку и посеву мокроты, выявленной лекарственной резистентности, и положительной клинико-рентгенологической динамики процесса.

Лечение в поддерживающей фазе направлено на уничтожение оставшейся медленно размножающейся и медленно метаболизирующей популяции МБТ, расположенной внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Немаловажными остаются профилактика размножения оставшихся микобактерий и стимуляция процессов репарации в легочной ткани с помощью различных патогенетических средств и методов лечения в течение длительного периода.

Таким образом, все вышеперечисленное с учетом отечественного и зарубежного опыта послужило основой для разработки современных протоколов химиотерапии туберкулеза легких в Республике Казахстан, изложенных в приказе М3 PK № 466 от 03.08.2007 г. «Об утверждении некоторых инструкций по борьбе с туберкулезом», № 726 от 07.12.2007 г. «Об утверждении Инструкции по ведению больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью».

Особую тревогу вызывает лечение суперрезистентного туберкулеза с наличием лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратам первого и второго ряда.

Впервые данная форма туберкулеза привлекла к себе внимание в 2006 г. в Южной Африке. На сегодняшний день CPT обнаружен в более чем 50 странах, включая США, Англию, Японию, Италию и Норвегию. Миграция людей из одних стран в другие ставит любое государство под угрозу. Сейчас регистрируется все больше новых случаев суперрезистентного туберкулеза. Диагностика суперрезистентного туберкулеза крайне сложна, а возможности лечения в стандартном режиме химиотерапии довольно ограничены. Чрезвычайно важным является решение данной проблемы в глобальном масштабе. Поэтому при угрожающей проблеме современной фтизиатрии - возникновение и распространение лекарственно-устойчивого туберкулеза, в том числе мультирезистен- тных и суперрезистентных форм, представляющих эпидемиологическую опасность во всем мире, и при неэффективности консервативной терапии возрастает роль хирургических методов лечения [7-9]. Лечение таких больных обходится государству дороже, чем терапия больных с сохраненной чувствительностью МБТ к противотуберкулезным препаратам (ПТП).

Ученые России и США во главе с Salmaan Keshavjee из Гарвардского университета отмечают, что в Томской области ТБМЛУ возрос в этом регионе с 6,5 % в 1998 г. до 13,7 % - в 2002 г. среди впервые выявленных и с 26,7 до 43,6 % среди леченных больных [И].

C 2006 г. зарегистрирована новая форма туберкулеза с резистентностью к фторхиноло- нам и другим препаратам второго ряда, т. е. туберкулез с широкой (extended) лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ).

Согласно докладу ВОЗ, более чем в 81 стране мира каждый год в мире появляются почти полмиллиона больных мультирезистент- ным туберкулезом, что составляет около 5 % от числа всех новых случаев заболевания. Зафиксированы случаи суперрезистентного туберкулеза, трудно поддающегося лечению.

Непродуманное лечение и недостаточное количество или отсутствие лекарственных препаратов являются основными предпосылками распространения данного заболевания. Резистентная форма туберкулеза - более сложное заболевание, требует более дорогого лечения и имеет большую вероятность смертельного исхода.

Основным методом лечения туберкулеза служит химиотерапия, которая приводит к уничтожению МБТ, размножающихся в организме больного. Популяция МБТ, находящаяся в стенке каверны, в самой каверне, является неоднородной как по устойчивости к ПТП, так и по скорости репликации (быстро размножающиеся клетки, медленно размножающиеся и персистирующие). Комбинацию нескольких ПТП применяют с целью ликвидации всей популяции МБТ для предотвращения и задержки репликации резистентных МБТ, что оказывает губительное действие на размножающиеся клетки.

Хирургическое лечение целесообразно использовать у контингента больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом при неэффективности консервативной терапии. Так, по данным авторов, применение всего арсенала хирургических методов у больных деструктивным туберкулезом легких с наличием лекарственно-устойчивых МБТ позволяет добиться непосредственной клинической эффективности у 87,8- % оперированных пациентов [12]. Показаниями к хирургическому лечению после различных традиционных курсов химиотерапии являются обширные, деструктивные и мультире- зистентные формы туберкулеза [13-15]. По мнению зарубежных авторов, показаниями к хирургическому лечению у впервые выявленных больных является в основном только муль- тирезистентный туберкулез [16]. Однако эти данные о хирургической тактике при мульти- резистентном и суперрезистентном туберкулезе легких в условиях напряженной эпидемиологической ситуации немногочисленны. Не представлена значимость хирургических методов лечения при длительно сохраняющемся бактериовыделении, длительном сроке химиотерапии и имеющейся устойчивости к ПТП первой и второй линий.

Во фтизиохирургической практике разработаны и применяют более 60 способов обработки культи главного бронха после резекционных вмешательств для профилактики пострезекционного бронхиального свища. Необходимы разработка и усовершенствование известных способов укрепления культи бронха для профилактики бронхиального свища.

При современной стратегии борьбы с туберкулезом роль хирургических методов лечения в комплексе мероприятий профилактики рецидивов туберкулеза и неудач лечения при неэффективности контролируемой химиотерапии, обусловленной лекарственной устойчивостью МБТ, является наиболее актуальной.

ЛИТЕРАТУРА

1. Статистический обзор по туберкулезу в Республике Казахстан ⁄ под ред. Т.Ш.Абилдаева. - Алматы, 2010. - 68 с.
2. Ракишев Г.Б., Баймуханова К.Х., Белинская Г.Д., Лаврентьева В.И. Итоги деятельности противотуберкулезной службы в PK // Актуальные вопросы фтизиатрии: сб. науч. тр. - Алматы, 2002. - С. 29-30.
3. Хоменко А.Г, Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями // Проблемы туберкулеза. - 1996. - № 6. - С. 42-44.
4. Хоменко А.Г. Клиническое значение и эпидемиологические аспекты контролируемой химиотерапии укороченной длительности // Проблемы туберкулеза. - 1998. - № 4. - С. 16-20.
5. Рудой Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерии туберкулеза и ее клиническое значение в практике диспансерной работы // Проблемы туберкулеза. - 1996. - № 3. - С. 6-8.
6. Горохова ТВ. Динамика и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у больных легочным туберкулезом // Проблемы туберкулеза. - 1997. - № 2. - С. 33-35.
7. Перельман М.И. Хирургия туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. - 1998. - № 3. - С. 27-32.
8. Шулутко М.Л., Зислин Б.Д., Momyc И.Я. и др. 45-летний опыт хирургического лечения больных туберкулезом легких // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2000. - № 4. - С. 37-44.
9. FreinetY., CanalisE., RivasJ. et al. Current Soleofsurgery in them anagement of pulmonary tuberculosis. Study in three Spanish thoracic services // Surgery of tuberculosis abstracts: Moscow international Conference, September 17-19, 1997. - P. 137.
10. Crischke C., Arancibia F, Vena P. et al. Surgery for pulmonary infections with mycobacteriumnum other than tuberculosis // Surgery of tuberculosis abstracts: Moscow international Conference, September 17-19, 1997.-P. 158.
11. Salmaan Keshavjee et al. Treatment of extensively drug-resistant tuberculosis in Tomsk, Russia: a retrospective cohort study. Lancet DOLlO.1016∕S0140-6736(08)61204-0.
12. АминевХ.К, ГарифуллинЗ.Р. Возможности хирургического лечения больных с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза // Туберкулез сегодня: матер. VII Рос. съезда фтизиатров. - M., 2003. - С. 268.
13. Гиллер Д. Б., Шайхаев А. Я., Васильева И.А. и др. Эффективность частичных резекций легких у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2008. - № 5. - С. 6-10.
14. Стрелис А.К, Мулик Л.И., Стрелис А.А. и др. Эффективность хирургического лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Грудная и сердеч.-сосудистая хирургия. - 2002.-№ 1. - С. 59-61.
15. Наумов В.H., Шайхаев А.Я. Хирургическое лечение больных туберкулезом легких, вызванные лекарственно-устойчивыми микобактериями // Хирургическое лечение туберкулеза и других заболеваний легких: матер, науч.-практ. конф. - Челябинск, 2001. - С. 58-59.
16. Mahmodi, Jseman M.D. Surgical intervention in the treatment of drug resistant tuberculosis // Am.Rev.Dis. - 1992. - № 3. - P. 145.
17. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ: пер. с англ. - Женева: ВОЗ, 1988.- 77 с.
18. Перельман М.И. О концепции Национальной российской программы борьбы с туберкулезом // Пробл. туберкулеза. - 2000. - № 3. - С. 51-55.
19. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза легких: пер. с англ. - Женева: ВОЗ, 1998. - 47 с.
20. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных туберкулезом легких. - M., 1970. - 400 с.
21. Хоменко А.Г. Туберкулез: Руководство для врачей. - M., 1996. - 493 с.
22. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза легких. - M., 1980. - 279 с.
23. Crofton J., Mitchison D.A. Streptomycin resistance in pulmonary tuberculosis // BMJ. - 1948. - №2. - P. 1009-1015.
24. FriedmanLN. Tuberculosis Current Concepts and Treatment // CRC Press; New-York, 2001. - p. 475-496.
25. Blaha H. Notvendigkeit und Doner der NationnarenBecundlungtuberkulosekranken // Wein/ mad., Wech. - 1972. - Bd. 122. - S. P. 797-798.
26. Рудой H.M. Туберкулез и бацилловыделение (Вопросы микробиологии, клиники и эпидемиологии). - M.: Медицина, 1975. - 163 с.
27. Хоменко А.Г. Химиотерапия туберкулеза - история и современность // Пробл. туберкулеза. - 1996. -№3. - С. 2-6.
28. Neu Н.С. The crisis in antibiotic resistance // Science. - 1992. -Vol. 257. - P. 1064-1073.
29. Heym B., Honore N., Truffot-Pernot C. et al. Implication of multidrug resistance for the future of short-course chemotherapy of tuberculosis: a molecular study // Lancet. - 1994. - Vol. 344. - P. 293-298.
30. Morris S., Bai G.H., Suffys P. et al. Molecular mechanisms of multiple drug resistance in clinical isolates OfMycobacterium tuberculosis // J. Infect. Dis. - 1995. - Vol. 171. - P. 954-960.
31. Spratt B. G. Resistance to antibiotics mediated by target alterations // Scienct. - 1994. - Vol. 264. - P. 388-393.
32. Maiden M. C. Horizontal genetic exchange, evolution, and spread of antibiotic resistance in bacteria // Clinical infect Dis. - 1998. - Vol. 27. - Suppl I. - S. 12-20.
33. Taκκuφ X. Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью: пер. с англ. ⁄ под. ред. И.Бастиан, Ф.Порталс. - M.: Медицина и жизнь, 2003. - 368 с.
34. Iseman M.D. Clinical tuberculosis. A clinician,s guide to tuberculosis // Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000. - P. 326.
35. Ganetti G. Present aspects of bacterial resistance in tuberculosis // Am. Rev. Respir. Des. - 1965.-Vol. 92. - P. 687-703.
36. Ben-DovI., Mason G.R. Drug-resistant tuberculosis in a southern California hospital: treds from 1969 to 1989 //Am Rev. Respir. Dis. - 1987. - Vol. 135. - P 1307-1310.
37. Hopewell P. Туберкулез и вирус-иммунодефицита человека // SeminarsRespInfect. - 1999. - №4. - P. 1-22.
38. Nazain J.P., Raviglione M.C., Kochi A. HIV - associated tuberculosis in developing countries: epidemiology and strategies for prevention // Tuberc. Lung. Dis. - 1992. - Vol. 73. - P. 311-321.
39. Ganetti G., Froman S., GrossetJ. et. al. Mycobacteria: laboratory methods fortesting drug sensitivity and resistance // Bull Word Hith Org. - 1963. - Vol. 29. - P. 565-578.
40. Ganetti G., Fox W., Khomenko A. et. al. Advances in techniques of testing mycobacterial drug sensitivity and the use of sensitivity tests in tuberculosis control programs // Bull Word Hith Org. - 1969. - Vol. 41. - P. 21-43.
41. Takiff HE. Molecular mechanism of drug resistance // Chapter 6, in: Bastian J. Pomaels F. (eds), Multidmg-Tesistance tuberculosis, Kluffer Academic Publ., The Netherlands, 2000.
42. Cooksey R.S. Characterization streptomycin resistance mechanisms among Mycobacterium tuberculosis isolates from patients in New York City // Antimicrob Agents Chemother - 1996. - Vol. 40. - P 1186-1188.
43. Telenti A., Imboden P, Marchesi A. et al. Defection of rifampicin-resistance mutations in M. tuberculosis // Lancet. - 1993. - Vol. 341. - P. 647-650.
44. Delgado M.B., Telenti A. Detection of mutations associated with quinolone resistance in Mycobacterium tuberculosis // In Persing D.H. (ed) selected PCR Protocols for Emerging infections Diseases American Society for Microbiology Washington D.C, 1996.
45. Takiff H.E., J.Salazar, C-Guerrero et al. Cloning and nucleotide sequence of M. tuberculosis gyr A and gyr Bgenes and derection of quinolone resistance mutations // Antimicrob Agents Chemother. - 1994.-Vol. 38. - P. 773-780.
46. Telenti A., Imboden P, MarchesiA. et al. Derect, automated detection of rifampicin-resistance М. tuberculosis by polymerase chain reaction and single-strand conformation polymorphism analysis //Antimicrob Agents Chemother. - 1993. - Vol. 37. - P. 2054-2058.
47. Williams D.L., Waguespack C., Eisenach K. et al. Characterization of rifampin-resistance in Pathogenenicmecobacteria //Antimicrob Agents Chemother. - 1994. - Vol. 38. - P. 2380-2386.
48. Palomino J.C., Portaels F. Simple Procedure for Drug Susceptibility Testing of M. tuberculosis Using a Commercial Colorimetric Assay // Eur. J. ClinMicrobiol. Infect Dis. - 1999. - Vol. 18. - P. 380-383.
49. Rastodi W. Emergence of multidrug - resistant tuberculosis: fundamental and applied research aspects, global issues and current strategies // Res. Microbiol. - 1993. - Vol. 144, № 2. - P. 103.
50. O,Brien R.I. Drug resistant tuberculosis: etiology, management and prevention // Semin. Respir. Infect. - 1994.-Vol. 9, №2.-P. 104-112.
51. Urbanczik R. ArbetskreisMykobacterien: Erhebungenzurresistentzlage der tuberculosebakterrien in Deutschland fur das Jahr 1991 und 1992 // Pneu-mologie. - 1994. - Vol. 48, № 1. - S. 28-29.
52. Kochi A., Vareldzis B., Styblo K. Multidrug - resistant tuberculosis and its control // Res. Microbiol. - 1994. -Vol. 144. - P. 104-110.
53. Yew WW., Chan C.H. Drug resistant tuberculosis in the 1990 // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8, №7.-P. 1184-1192.
54. MurrayLE Tuberculosemultiresistante // Rev. Pneumol. Clin. - 1994. - Vol. 50, № 5. - P. 260-267.
55. Балабанова Я.М. Анализ факторов риска возникновения лекарственной устойчивости у больных туберкулезом гражданского и пенитенциарного секторов в Самарской области России // Пробл. туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 5. - С. 25-31.
56. Курунов Ю.Н., Ванина Г.М., Kypyuoea Н.Н. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на современном этапе // Сб. науч. тр. Новосиб. науч.-исслед. ин-та туберкулеза Минздрава России (1999-2003 гг.). - Новосибирск, 2003. - С. 103-113.
57. Самойлова А.Г., Маръяндышев А.Д. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза - актуальная проблема фтизиатрии (обзор литературы) // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2005. - № 7. - С. 3-9.
58. Iseman M.D. MDR-TB and the developing world - a problem no longer to be ignored: the WHD announces «DOTS PLUS» strategy // Int. J. Tuberc. LungDis. - 1998. - № 2 (11). - P. 867.
59. Мишин В.Ю., Борисов C.E., Соколова ГБ. и др. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания // Consiliummedicum. - 2001. - T 3, № 3. - С. 148-154.