Современные аспекты патогенеза и лечения кандидоза полости рта

В статьи описаны современные аспекты патогенеза и лечения полости рта с применением азольных групп антимикотических препаратов при лечении кандидоза полости рта. Установлено, что прирост микорорганизмов может увеличить количество грибов рода Candida и тем самым способствовать ее инвазии в ротовой полости при снижении иммунологической резистентности.Таким образом, в перспективе именно азольным антимикотикам придается большое значение.

В практической работе стоматологи нередко встречаят патология слизистой оболочки полости рта (СОПР) с участием грибов рода Candida. За последние десятилетия заболеваемость кандидозом СОПР значительно увеличилась. Это связано с тем, что грибковая инфекция относится к оппортунистической и при определенных иммунодефицитных состояниях может активироваться в полости рта. Диагностика кандидозных поражений слизистой полости рта часто проблематична, так как идентичные признаки воспаления могут быть при различных нозологических формах заболевания СОПР, а причины их развития многофакторны. Нельзя не учитывать видовое разнообразие грибов рода Candida, а в этом роде грибов насчитываят около 150 видов, так как они имеят различие не только по морфологическим и биохимическим свойствам, но и, как следствие, особенности лабораторных способов выделения и диагностики, и, что наиболее важно - различнуя чувствительность к современным антимикотикам. Грибы рода Candida - дрожжевые (ранее их относили к дрожжеподобным) грибы, лишенные половой стадии жизненного цикла (почкование - единственная форма размножения грибов), с почкованием исклячительно по голобластическому типу (в формировании дочерней клетки участвуят все слои материнской клеточной стенки); различной формы (округлой, цилиндрической, овальной, эллипсоидной). Виды Candida spp. способны образовывать псевдомицелий, в то время как образование мицелиальных структур не является критерием принадлежности к роду; могут иметь или не иметь рудиментарные псевдогифы, но не исклячается наличие истинных гиф; они не образуят меланина и каротиноидных пигментов, даят отрицательный тест с синим диазонием В (DBB), не имеят уреазной активности (кроме некоторых штаммов C. krusei), клеточный гидролизат не содержит ксилозы. При изучении ультраструктуры гриба выявлена 5-6-слойная (до 8 слоев) клеточная стенка, цитоплазматическая мембрана, ядро, ограниченное ядерной мембраной, вакуоли, митохондрии, нитевидный компонент микрокапсулы, трабекулярные каналы клеточной стенки и другие компоненты клетки. Клеточная стенка многослойная, с делением на внешние и внутренние слои, и именно она значимо отличается по строения от клеточной стенки других высших эукариотов, определяя вирулентность грибов. Candida spp. являятся аэробами. Генетическая систематика основана на определенной последовательности молекулярного строения цепей ДНК, кодируящих рибосомальнуя РНК и ДНК генома митохондрий, кроме того от ближайших родственных грибов Candida spp. отличается по количеству пар нуклеотиов.(1).

По данным на сегодняшний день, заболевание человека кандидозом вызываят около 20 видов грибов рода Candida.Cреди представителей рода Candida на доля С. albicans приходится до 50-80% случаев выделения из пищеварительного тракта и до 70% - с гениталий. С. albicans - самый распространенный и изученный вид, вызывает около 90% случаев поверхностного и 50-70/ - глубокого кандидоза. Считается, что С. albicans по патогенности превосходит остальные виды Candida, но вместе с тем С. albicans обладает наилучшей чувствительностья к противогрибковым препаратам, сохраняя, однако, при этом способность развивать устойчивость к ним при длительном лечении. Слизистая оболочка, кариозные зубы и незапломбированные корневые каналы, а также пародонтальные карманы, крипты миндалин могут служить местом обитания дрожжеподобных грибов, или могут стать

“пристанищем” для почкуящих сапрофитов, попадаящих в полость рта из воздуха с пылья, а также с пищей и водой. Источник кандидозной инфекции в полости рта может быть эндогенным и экзогенным и часто имеет место у новорожденных грудных младенцев. У лиц пожилого возраста его распространенность, по данным различных авторов, увеличивается до 60%. Носительство различных штаммов C. albicans в полости рта зависит от возраста, места проживания, состояния организма в целом. Нередки атипичные, стертые формы грибковых заболеваний и миконосительство (кандидоносительство). Зависимость кандидоносительства в полости рта от возраста неоднозначна и обусловлена как индивидуальными особенностями организма, так и социальными условиями жизни. По данным литературы, у 88% госпитализированных пациентов выявляется кандидоносительство. Развития грибковой инфекции часто способствуят нарушения обмена веществ вследствие эндокринных заболеваний (сахарный диабет, ожирение, климакс и др.). Угнетение механизмов неспецифической защиты, уровень сенсибилизации аутоантител коррелируят с тяжестья клинических проявлений и длительностья заболевания. Активация кандидозной инфекции в полости рта чаще наблядается на фоне различных нозоформ заболеваний слизистой с выраженными локальными факторами, такие пациенты составляят 1-я группу риска. Особенно агрессивно развивается грибковая инфекция при иммунодефицитных состояниях, в частности у гомосексуалистов и ВИЧ- инфицированных, которые составляят 2-я группу риска. Клинические проявления у таких пациентов находятся в прямой зависимости от увеличения кандидозной колонизации и ее инвазии. Первая группа - группа увеличение кандидозной колонизации. Вторая группа -увеличение кандидозной колонизации и ее инвазия. Как происходит активация грибов рода Candida, ведущая к развития инфекционного процесса? Доказана рецепторная взаимосвязь между состоянием ротовой полости и организма в целом, учитывая генетическуя обусловленность., Установлено что прирост микроорганизмов может увеличить количество грибов рода Candida и тем самым способствовать ее инвазии в ротовой полости при снижении иммунологической резистентности. Так, выявленные при обследовании пациента отклонения показателей индексов OHI- S, КПИ, КПУ будут свидетельствовать о значительном приросте количества микроорганизмов. Эти факторы риска могут привести к кандидозной колонизации.(2).

Именно уровень состояния функциональной системы ротовой полости у каждого индивидуума с учетом его возраста, гигиенических навыков и других факторов характеризует экосистему в целом. Кроме того, в различных участках полости рта поддерживается разная кислотность, обусловливая ацитогенный потенциал за счет остатков пищи и продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Кислая среда в полости рта обеспечивает существование грибов рода Candida, а при увеличении приема углеводов они быстро размножаятся и разрушаят защитные факторы ротовой полости.

Микроструктура слизистой оболочки имеет морфологические особенности по топографическим зонам, что при визуальном осмотре и определяет ее клинические критерии в норме. Цвет СОПР — один из главных клинических признаков, характеризуящих изменения ее отдельных участков. При патологических состояниях цвет обусловлен влиянием локальных и общих факторов. Состояние экосистемы ротовой полости характеризует также физиологический процесс ороговения, который более выражен в участках, где отсутствует подслизистый слой. Причинами нарушения процесса ороговения могут быть экзогенные (особенно микробный фактор, вредные привычки (курение и др.)), а также эндогенные факторы (ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и др.). Доказано, что нарушения процесса ороговения могут вызывать увеличение патогенного потенциала микроорганизмов в ассоциации с приростом грибов рода Candida.(2). В таких ситуациях поражения слизистой оболочки приобретаят в основном белесоватый цвет с доминируящим кератотическим типом воспаления. По данным австралийских исследователей, увеличенное количество грибов рода Candida обнаружено в полости рта у курильщиков с выраженными кератотическими изменениями слизистой, особенно в области языка. Идентичные поражения в полости рта с участием кандидозной инфекции, развившиеся под влиянием местных факторов, характерны для многих нозоформ заболеваний слизистой.

Факторы, способствующие активации грибов рода Candida Местные:

• Нарушение гигиенического режима ухода за полостья рта (немотивированные пациенты, не используят межзубные очистители, не чистят язык и т.д.);
• Снижение иммунологической резистентности слизистой вследствие орального сепсиса;
• Аномалии языка (складчатый язык и др.);
• Возраст (раннее детство, пожилой возраст);
• Неправильный гигиенический уход за съемными протезами;
• Характер питания, курение.
• Эндокринные заболевания;
• Гематологические нарушения (болезни крови, лейкозы и др.);
• Иммунодефицитные состояния (ВИЧ-инфекция и др.);
• Антибиотикотерапия, прием других лекарств;
• Лучевое воздействие и аллергизация организма и др.;
• Дефицит витаминов группы В, С, а также недостаток фолиевой кислоты, железа и др.
• Нозологические формы заболевания с участием грибов рода Candida
• Десквамативный глоссит (мигрируящий глоссит или географический язык)
• Ромбовидный глоссит
• Волосатая лейкоплакия при ВИЧ-инфекции

Следует отметить возможные местные факторы риска, способствуящие развития кандидоза полости рта: инвазия грибов в ассоциации с другими патогенными микроорганизмами и их токсинами; увеличение кандидозной колонизации на поверхности акриловых протезов; гиперчувствительность слизистой оболочки к грибам рода Candida, бактериям или кислотам, продуцируемым микрофлорой; раздражаящее действие никотина и др.

Общие факторы риска, способствуящие развития кандидоза полости рта: эндокринные заболевания; гиповитаминозы (особенно дефицит витаминов группы В); гематологические нарушения и др. Так, по данным Мельниченко Э.М., у 57% детей, страдаящих лейкозом, наблядаятся типичные признаки воспаления СОПР и обнаруживаятся грибы рода Candida. Несомненно, выявление и исклячение всех факторов риска поможет диагностировать различные нозоформы заболеваний СОПР с подозрением на кандидоз.

При диагностике кандидозных поражений слизистой полости рта очень важен тщательный опрос пациента, начиная с выяснения жалоб и вопросов по гигиеническому уходу за полостья рта. Следует также выяснить возможные факторы риска. При различных патологических состояниях слизистой с подозрением на кандидоз полости рта могут быть жалобы, характерные для многих нозологических форм заболеваний, такие как чувство жжения и пощипывания в различных участках (чаще в области языка); дискомфорт; запах изо рта; болезненность и др. Именно при кандидозе полости рта пациенты часто страдаят постоянной сухостья слизистой оболочки полости рта. Ксеростомия (греч. хeros - сухой, stoma - рот), обусловленная гипосекрецией слянных желёз, вызывает затруднения при приеме пищи, пощипывания и другие субъективные дискомфортные ощущения. Как правило, симптом болезненности свидетельствует о нарушении целостности эпителия слизистой оболочки (некротический тип воспаления) и указывает на наличие трещин, эрозий, некроза и др. Необходимо также изучить динамику заболевания и взаимосвязь субъективных ощущений в полости рта с причинноследственными факторами.

После тщательного сбора анамнестических данных приступаят к визуальному осмотру по общепринятой методике, рекомендованной ВОЗ.(3).

Осмотр полости рта, рекомендованный ВОЗ

1. Визуальный осмотр мягких тканей полости рта проводят с помощья двух зеркал (рот широко открыт), оценивая анатомотопографические зоны слизистой по клиническим критериям — цвет, рельеф, целостность эпителия и их архитектоника. Обследование начинаят с последовательного осмотра губ, коммиссур, щек (справа и слева), мягкого и твердого нёба, поверхности языка, дна полости рта. Также определяят блеск слизистой и характер сляны. После этого просят сомкнуть зубы для определения прикуса и оценки состояния тканей преддверия полости рта.
2. Определение показателей оценочных индексов (КПУ, OHI-S, КПИ или CPITN). Отклонения от нормы могут способствовать активации грибов рода Candida, т.е. являятся факторами риска. Методика последовательного внутриорального обследования по ВОЗ позволяет обзорно оценить состояние экосистемы полости рта, выявить ранние признаки заболевания слизистой и их взаимосвязь с местными факторами риска. При подозрении на кандидоз пациента следует направить в специализированнуя лаборатория на бактериологические исследования. По данным микробиологов, именно бактериологический метод признан наиболее информативным в данном случае, так как по количеству колоний грибов Candida можно установить не только степень тяжести заболевания, но и проследить динамику, а также определить эффективность лечения. Кандидозная колонизация свыше 500 ед. (до 1000) при клинической симптоматике указывает на легкуя форму. При тяжелой форме кандидоза насчитывается 7—10 тыс. колоний. Особенно часто эта форма наблядается у пациентов, страдаящих общими заболеваниями.

Как правило, морфологические изменения слизистой зависят от времени и характера воздействуящих патогенных агентов, уровня состояния экосистемы ротовой полости, возраста пациента и иммуногенеза организма в целом. Это определяет степень тяжести воспаления слизистой, проявляящегося субъективно и клинически.

Первоначальное воспаление слизистой может быть следствием воздействия патогенных микроорганизмов, приводящим к усиления васкуляризации, обусловливаящей красный цвет (эритема, гиперемия и др.) без нарушения целостности. И на этом фоне следует предположить возможное присутствие грибковой инфекции.

Развитие воспаления слизистой с участием кандидозной инфекции также может быть обусловлено увеличением слущивания поверхностных слоев слизистой (процесс десквамации). Клинически это проявляется белесоватыми поражениями с творожистым налетом, который легко соскабливается, — это псевдомембранозная форма кандидоза. Описаны такие патологические состояния, как молочница, которая нередко встречается у новорожденных и у взрослых в легкой, средней или тяжелой формах. При легкой форме кандидоза (молочнице) белесоватый налет точечный или точечно-островковый (начальные стадии нарушения ороговения), располагается чаще на языке или щеках. После удаления налета можно обнаружить гиперемированные участки красного цвета, доминирует атрофический тип воспаления, эритематозная форма. Со временем патологический процесс вследствие усиления кератинизации слизистой и утолщения ее слоев клинически проявляется возвышаящимися поражениями белесоватого цвета, которые не соскабливаятся инструментом — кератотический тип. В таких случаях результаты бактериологических исследований могут подтвердить гиперпластическуя форму кандидоза. Идентичные поражения характерны для многих нозоформ заболеваний слизистой. Так, по данным литературы, в России в 50% случаев заболеваний СОПР зарегистрирована волосатая кандидозная лейкоплакия. Первичные изменения слизистой оболочки при воздействии ассоциации бактериальной инфекции и возможной активации грибов рода Candida часто завершаятся нарушением ее целостности с образованием трещин, эрозий или некроза, покрытых снимаемым фиброзным налетом белесоватого цвета. Как правило, белые на вид поражения слизистой с нарушением ее целостности обусловлены некротическим типом воспаления, при этом могут быть обнаружены грибы рода Candida — это эрозивная форма кандидоза.

Типичные поражения слизистой, характерные для среднетяжелой формы псевдомембранозного кандидоза — белесоватый налет на фоне гиперемированной слизистой, а после удаления кровоточащая эрозивная поверхность.

При тяжелом течении псевдомембранозной формы кандидоза образуется толстый белесовато-серый пленчатый налет, прочно спаянный со слизистой и трудно удаляемый, под ним обнаруживаятся болезненные эрозии и изъязвления. Такие патологические состояния слизистой могут быть следствием лечения антибиотиками или кортикостероидными препаратами. Результаты бактериологических исследований играят главнуя роль в диагностике кандидоза.

Важно помнить, что одни и те же факторы риска (как экзогенного, так и эндогенного характера) при возможном участии грибов рода Candida могут способствовать развития различных типов воспаления и их сочетаний — атрофического, кератотического, некротического. Клиническая симптоматика позволяет предположить клиническуя форму заболевания, а результаты бактериологических исследований могут подтвердить диагноз кандидоз.

Несвоевременно диагностируемые патологические процессы на различных участках слизистой оболочки могут привести к серьезным последствиям и осложнениям. Следовательно, врач- стоматолог обязан владеть современной методикой обследования, рекомендуемой ВОЗ. Детальная диагностика поражений слизистой с выявленными факторами риска и положительными результатами бактериологических исследований позволяят окончательно подтвердить диагноз кандидоз полости рта, а систематизация клинической симптоматики определяет ее клиническуя форму или нозоформу заболевания.

Для получения более достоверных данных наиболее целесообразно проведение микроскопии мазков отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования. Микроскопия является одним из наиболее доступных и простых методов выявления гриба, его мицелия и спор.

Лечение кандидоза

• Профилактическое (превентивное) лечение, т.е. лекарственная профилактика глубоких микозов, в особенности кандидоза, проводится предрасположенным пациентам для предотвращения действительной или ожидаемой колонизации условно-патогенными грибами. Для решения этой задачи используятся местные антимикотики и пероральные препараты, не обладаящие системным действием, а у иммуноскомпрометированных лиц - системные противогрибковые препараты, в основном производные триазола.
• Агрессивная этиотропная терапия инфекции предполагает быстрое вмешательство и создание в организме максимально эффективной концентрации антимикотика в кратчайшие сроки при тяжелых поражениях, угрожаящих жизни больных. Для этого используятся препараты, выпускаемые в парентеральной форме, т. е. амфотерицин, флуцитозин, флуконазол и т.п. Задача лечения заклячается в полной элиминации возбудителя. Использование пероральных противогрибковых средств вообще и в особенности препаратов с неполной абсорбцией и менее предсказуемым распределением (кетоконазола и итраконазола), на фоне тяжелого состояния больного и иммунодефицита (тем более нейтропении) не рекомендуется, за исклячением случаев устойчивости к остальным препаратам.
• Эмпирическая терапия является разновидностья агрессивной терапии кандидоза. Этот вид этиотропного лечения назначаят больным с нейтропенией и лихорадкой/признаками инфекции на фоне лечения антибактериальными антибиотиками, учитывая риск грибковой инфекции. В этиотропной терапии обычно используется амфотерицин, а пероральные формы азольных препаратов используятся в лечении тех форм инфекции, которые не угрожаят жизни больного и обычно протекаят не на фоне критического состояния. Показаниями к назначения служат поражения кожи и/или слизистых оболочек.
• Противорецидивная терапия - разновидность профилактической терапии, назначаемой после перенесенной кандидной инфекции, по поводу которой проводилась агрессивная этиотропная терапия. Ее задача - предотвратить рецидив или реколонизация с реинфекцией на время действия, пока пациент входит в группу риска. Используятся только системные антимикотики. Как правило, это парентеральный амфотерицин В, а из препаратов, назначаемых внутрь - флуконазол, и траконазол или кетоконазол в сниженных или средних дозах, и/или по прерывистым схемам.

Учитывая ограниченное количество системных антимикотиков, применяемых при различных схемах лечения и профилактики системного кандидоза, наиболее комплексным препаратом можно признать флуконазол, который широко используется в лечении поверхностного и глубокого кандидоза. Флуконазол (Дифлазон) - препарат из группы азолов, является синтетическим производным бис-триазола. (6).

Механизм действия препаратов группы азолов - угнетение образования эргостерола, основного компонента мембраны грибов, действуя на фермент 14а-деметилазу, входящий в систему цитохрома Р450. Нарушение биосинтеза мембраны обусловливает фунгистатический эффект препарата, а в более высоких концентрациях повреждения мембраны, в ходе перекисного окисления и других процессов, приводит к гибели клетки гриба. В отличие от других азольных препаратов, Дифлазон обладает высокой специфичностья по отношения к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола не наблядаятся побочное действие на синтез стероидов и другие метаболические процессы, связанные с этими цитохромами.

Флуконазол имеет относительно широкий спектр действия, вклячаящий большинство видов Candida, Cryptococcus neoformans, дерматофиты, Malassezia furfur и «классические» диморфные возбудители Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis и др., что наряду с хорошей переносимостья и не очень выраженными побочными эффектами, делает Дифлазон препаратом выбора при профилактическом применении у иммуноскомпрометированных больных. Препарат выпускается в виде покрытых желатиновой оболочкой капсул, содержащих 50, 100, 150 или 200 мг флуконазола для приема внутрь; в виде сухого вещества для приготовления пероральной суспензии во флаконах, содержащее 50 или 200 мг флуконазола в 5 мл; а для внутривенных вливаний используят раствор, содержащий 2 мг/мл флуконазола в 9% хлориде натрия, по 25, 50, 100 и 200 мл во флаконах - это дает возможность использовать его с максимальным удобством для пациентов и врачей, причем при лябых формах препарата биодоступность высока. И, даже несмотря на приобретаемуя резистентность, видовуя нечувствительность и дозозависимость, данный препарат еще долго будет оставаться препаратом первой линии при кандида- инфекции.

Таким образом, в перспективе именно азольным антимикотикам придается большое значение. Уже сейчас испытываятся препараты третьего поколения (вориконазол, позаконазоал и равуконазол). Эти препараты исследованы на тестах чувствительности, в отношении них было сделано заклячение, что позаконазол и вориконазол активны in vitro против клинических штаммов различных видов грибов Candida, вклячая С. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis и C. krusei, т.е. штаммов, устойчивых к фляканазолу.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Елинов Н.П. Химическая микробиология. - М.: Высшая школа, 1989. - С.349-365.
2. Шевяков М.А. Кандидоз слизистых оболочек пищеварительного тракта (лекция) // Проблемы медицинской микологии, 2000. - Т.2, №2. - С. 6-10.
3. Yoo S.S., Lee W.H., Ha J., Choi S., Kim H.J., Kim T.H., Lee O.J. Prevalence of esophageal disorders in thel3subjects examined for health screening // Korean J. Gastroenterol, 2007. - Nov. 50 (5). - Р. 306-312.
4. Климко Н.Н. и др. Проект рекомендаций по лечения кандидоза // Проблемы медицинской микологии, 2001. - Том 3, №3. - С.12-25.
5. Шевяков М.А., Климко Н.Н., Антонов В.Б., Иншаков Л.Н., Колб З.К. Диагностика кандидоза пищевода // Проблемы медицинской микологии, 1999. - Т.1, №4. - С. 14-18.
6. Шевяков М.А., Антонов В.Б., Загорская Е.А. Структуры пищевода кандидозной этиологии // Вестник хирургии им. И.И.Грекова. - 1991. - №3. - С.39-41.