В статье приведены основные критерии по выбору и обоснованию оптимального состава инъекционного препарата на основе теофиллина в ампулах из полиэтилена, исследована стабильность при производстве инъекционного лекарственного средства на основе теофиллина в полимерной первичной упаковке, обоснована необходимость использования и количественные характеристики компонентов буферной системы для создания наиболее востребованных лекарственных средств, обладающих минимальными побочными эффектами.
Введение. Распространенность в окружаящей среде аллергенов, способность поддерживать воспалительный процесс в бронхах медиаторами воспаления являятся причиной возникновения бронхиальной астмы и других заболеваний бронхов. Эти состояния в первуя очередь требуят применения средств симптоматической терапии - бронхолитических средств, ярким представителем которых является теофиллин, применяемый в медицине уже более 50 лет в традиционной лекарственной форме - раствор для инъекций в стеклянных ампулах *1,2+.
Материалы и методы. Фирмами производителями выпускаятся субстанции теофиллин-этилендиамин и теофиллин моногидрат. Теофиллин-этилендиамин легко растворим в воде, но препараты на его основе обладаят значительными побочными эффектами из-за присутствия этилендиамина, теофиллин моногидрат мало растворим в воде, но менее токсичен *3,4+.
На основании сказанного важной задачей служит получение наиболее востребованных лекарственных средств, обладаящих минимальными побочными эффектами в современных видах первичной упаковки *5-9+. Предприятиями Украины выпускаятся парентеральные препараты на основе теофиллина в стеклянных ампулах различных составов. Это использование диэтаноламина для повышения растворимости субстанции и применение буферной системы, с оптимальными пределами рН, позволяящие получить лекарственнуя форму в виде раствора *1+. Производство данного лекарственного средства в полимерных ампулах отсутствует, поэтому в задачи наших исследований входило выбор оптимального состава и исследование стабильности при производстве инъекционного лекарственного средства на основе теофиллина в ампулах из полиэтилена.
Результаты. При создании инъекционной лекарственной формы на основе теофиллина в полиэтиленовых ампулах прежде всего были изучены физико-химические и структурные параметры основного действуящего вещества теофиллина.
Теофиллин представляет собой белый кристаллический порошок, мало растворимый в холодной воде, легко - в горячей, растворимый в кислотах и щелочах. При образовании водородной связи число доноров (1), акцепторов (4), площадь топологической полярной поверхности молекулы составляет (69), липофильность Lg P (- 0,63), молекулярный объем (151), растворимость в воде Lg S н2о составляет (- 1,4), показатель константы ионизации рКа (8,9) *10+.
Одним из основных физических параметров для инъекционных лекарственных форм является оптимальные пределы рН среды при которых сохраняется стабильность субстанции. Для чего нами рассчитаны пределы рН при которых ионизация действуящего вещества является максимальной и, следовательно, осуществляется переход мало растворимой субстанции в ионизированнуя форму. Степень ионизации теофиллина рассчитывали по формуле:
α (%) = 100 / (1+10 рКа - рН).
При расчете использовали показатель константы ионизации степени ионизации теофиллина от рН среды представлены в теофиллина - 8,9. Данные по определения зависимости таблице 1.
Таблица 1 - Зависимость степени ионизации теофиллина от рН среды
|
рН раствора |
100 / (1 +10 рКа - рН) |
α,% |
|
5,0 |
100 / (1 +10 8,9 - 5,0) |
1,26*10-4 |
|
6,0 |
100 / (1 +10 8,9 - 6,0) |
0,13 |
|
7,0 |
100 / (1 +10 8,9 - 7,0) |
1,25 |
|
8,0 |
100 / (1 +10 8,9 - 8,0) |
11,19 |
|
9,0 |
100 / (1 +10 8,9 - 9,0) |
55,74 |
|
10,0 |
100 / (1 +10 8,9 - 10,0) |
92,67 |
|
11,0 |
100 / (1 +10 8,9 - 11,0) |
99,92 |
|
12,0 |
100 / (1 +10 8,9 - 12,0) |
99,22 |
Как видно из расчетов максимальная ионизация теофиллина происходит при рН среды от 10,0 и выше, что не желательно для инъекционных растворов, выпускаемых в стеклянных ампулах, в результате возможного выщелачивания стекла при хранении раствора в течение регламентируемого срока годности.
На основании выше изложенного в задачи наших дальнейших исследований входило выбор состава буферной системы с пределами рН препаратов аналогов. Кроме того, снижение значений рН раствора и использование в качестве первичной упаковки ампул из полиэтилена позволит снизить риск получения некачественной продукции, приемлемой для употребления в инъекционной терапии за счет высокого значения рН препарата.
Выбор составляящих основывался на том факте, что субстанция теофиллина хорошо растворима в щелочах, поэтому из щелочных компонентов буферных систем выбран натрия ацетата тригидрат, обладаящий достаточной буферной емкостья в сочетании с натрия гидроксидом для получения необходимых пределов рН среды *11+.
Определение оптимальных соотношений между компонентами буферной системы и их количеств проведены экспериментальным путем и представлены на Рисуноке 1.
Таким образом, по результатам проведенных исследований установлено, что оптимальное соотношение между компонентами буферной системы составляет 7:1 для натрия ацетата тригидрата и натрия гидроксида соответственно при значении рН раствора - 9,25.
На рис. 2 представлена зависимость рН препарата от суммарной концентрации буферных веществ при выбранном соотношении.
При этом на оси абсцисс отложены значения коэффициента N, который равен 1,0 при суммарной концентрации натрия ацетата тригидрата и натрия гидроксида 1,447 %. Множитель, обеспечиваящий оптимальное значение рН, равный 1,8, позволяет определить буфернуя емкость полученного буферного раствора и, таким образом, обеспечить стабильные оптимальные пределы рН системы.
Обсуждение и заключение. В результате проведенных теоретических и экспериментальных работ обоснован рациональный состав парентерального лекарственного средства
на основе мало растворимой в воде субстанции теофиллина в ампулах из полиэтилена, производимого на ООО «НИКО», г. Макеевка Донецкой области.
Выводы:
- Обоснованы основные критерии выбора состава инъекционного препарата на основе теофиллина в полимерной первичной упаковке.
- Рассмотрен методологический подход к разработке и обоснования состава лекарственного средства.
- Обоснованы необходимость использования и количественные характеристики компонентов буферной системы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
- В.Н.Коваленко, А.П.Викторова Компендиум 2010 - лекарственные препараты. - Киев: Морион, 2010. - С. 1388.
- Фещенко Ю., Вікторов О., Примушко Н. Ефективність та безпечність застосування препарату „Еуфілін - Здоров'я" в лікуванні хронічного обструктивного бронхіту // Укр. пульмонологічний журнал, 2004. - №3. - С. 37-99.
- Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - М.: «РЛС-2007», 2006. - Вып. 15. - 1448 с.
- Фещенко Ю., Смірнов В., Вікторов О., Громов Л. Еуфілін: нові технологи - більша безпечність // Вісник фармакологи та фармацİÏ 2003. - №3.- С. 9-12.
- Руководство 42-3.0:2011. Руководства по качеству. Лекарственные средства. Фармацевтическая разработка. - Киев: МЗ Украины, 2012. - 728 с.
- Руководство 42-3.3:2004. Руководства по качеству. Лекарственные средства. Производство готовых лекарственных средств. - Киев: МЗ Украины, 2012. - 728 с.
- Безуглая Е.П., Ляпунов Н.А., Бовтенко В.А. Методологический подход к фармацевтической разработке лекарственных препаратов и ее стандартизация // Фармаком. - 2008. - № 4. - С. 75-82.
- Артемьев А.И. Требования к качеству упаковки для лекарственных средств // Новая аптека. - 2003. - №3. - С. 59-61.
- Гоцуля Т.С., Самко А.В. Полімерні матеріали у фармацİÏ // Запорожский медицинский журнал. - 2010. - Т.12. - №3. - С. 153-156.
- 10.Пшенкина Н.Н. Прогнозирование связывания лекарственных веществ с альбумином на основе физико-химических свойств лигандов. // Ж. Фармакология. - 2011. - Т.12. - С. 980-989.
- Руководства 42-3.6:2004. Руководства по качеству. Лекарственные средства. // Вспомогательные вещества. - Киев: МЗ Украины, 2012. - 728 с.