Местноанестезирующая активность при терминальной анестезии и острая токсичность вновь синтезированных производных пиперидина

Изучены острая токсичность и местноанестезирующая активность при поверхностной анестезии вновь синтезированных производных пиперидина. Соединения не оказали эффекта при поверхностной анестезии. Наименее токсичным оказалось соединение под шифром МАВ – 174.

Известно, что наиболее частой проблемой, с которой сталкивается врач любого профиля, это устранение и профилактика болевого синдрома. Одним из путей решения этой проблемы является общее обезболивание, но при его использовании возможны серьезные осложнения и побочные эффекты. Все это во многих случаях препятствует применению общей анестезии в клинике, особенно в поликлинических условиях, где большинство амбулаторных операций и болезненных манипуляций проводится под местной анестезией. Местное обезболивание остается высокоэффективным и надежным способом борьбы с болевым синдромом. Кроме того, местная анестезия позволяет оказать скорую помощь и уменьшить время пребывания больного в стационаре [1].

Методическая простота и доступности выполнения в самых примитивных условиях способствует широкому распространению местной анестезии при оперативных вмешательствах на месте происшествия, особенно при массовом потоке пострадавших в экстремальных условиях. Кроме того, применение местных анестетиков в какой-то мере позволит избежать многих побочных эффектов, характерных для анальгетиков, в частности лекарственной зависимости. Это, несомненно, сыграет положительную роль в решении такой социальной проблемы, как наркомания [2].

Несмотря на определенные достижения отечественных и зарубежных фармакологов, химиков и клиницистов в области создания местноанестезирующих лекарственных средств, многие традиционные и современные местные анестетики не лишены побочных эффектов, явлений непереносимости, а нередко обладают низкой активностью при поверхностной анестезии [3].

Поэтому, одной из важнейших задач фармакологии по- прежнему является поиск и изучение новых более эффективных и менее токсичных веществ, оказывающих местноанестезирующее действие.

Среди органических соединений, которые можно использовать для синтеза местных анестетиков, большой интерес представляют производные пиперидина. Они являются продуктами восстановления пиредина и обладают низкой токсичностью. Налаженный синтез производных пиперидина облегчает проблему сырья и промышленной технологии для получения соединений этого ряда, среди которых выявлены соединения с высокой местноанестезирующей активностью [4,5].

Целью данного исследования явилось изучение местноанестезирующей активности при терминальной анестезии и острой токсичности вновь синтезированных производных пиперидина.

Материалы и методы исследования

Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности вновь синтезированных соединений (под лабораторными шифрами МАВ – 161, МАВ – 166, МАВ– 167, МАВ– 169, МАВ– 170, МАВ– 172, МАВ– 174, МАВ– 175 нами были использованы методы первичного скрининга, рекомендованные Фармакологическим комитетом РК [6,7].

Модель поверхностной анестезии. Метод Ренье- Сетникара.

В опытах были использованы ненаркотизированные кролики-самцы массой 2,0- 2,5 кг. Определялся порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. Раствор исследуемого вещества в объеме 0,2 мл (4 капли) инсталлировали в конъюнктивальный мешок глаза кролика в 2 раза с интервалом в 1 минуту.Первое определение поверхностной анестезии проводили на 3 минуте и повторяли через определенные промежутки времени (всего 13 определений). Каждый раз отмечали минимальное число прикосновений одинаковой силы и ритма вызывающее смыкание век.Каждую концентрацию вещества проверяли 8 раз. Определялась сила анестезии, выраженная в индексах Ренье (максимальный индекс - 1300), длительность полной анестезии и общая продолжительность анестезирующего эффекта.

Активность испытуемых соединений сравнивалась с эталонным анестетиком дикаином. Одновременно с выявлением местноанестезирующих свойств определялось раздражающее действие исследуемых соединений на ткани глаза кролика.

Методы определения острой токсичности.

Острая токсичность определялась при однократном подкожном введении соединений и эталонных препаратов мышам. В эксперимент брали белых беспородных мышей массой 17,0 - 22,0 г, разделенных на сериипо 6 животных в каждой испытуемой группе. Животные находились на стандартной диете в условиях вивария университета (предварительный карантин составлял 14 дней). Фиксировался характер внешних симптомов отравления, скорость их наступления, выраженность скорости регрессии и смертность. За животными, не погибшими в первые 24 часа, устанавливалось наблюдение до полного восстановления поведения и аппетита. Степень токсичности соединений и эталонных препаратов определяли по показателю (ЛД50), котораярассчитывалась по методу БеренсаРезультаты исследований статистически обработаны по общеизвестной методике.

Сравнение активности испытуемых соединений с эталонным анестетиком проводилось по индексам Ренье, длительности полной анестезии и общей продолжительности действия.

Изученные соединения испытывались в 1% растворах.

Результаты изучения терминальной анестезии вновь синтезированных производных пиперидина показали, что все изученные соединения вызывали мало выраженную анестезию, которая, как по силе действия (индекс Ренье – 13-20), так и по продолжительности местноанестезирующего эффекта значительно уступала дикаину. Все испытуемые соединения не вызывали полной анестезии, а общая продолжительность их действия составляла в среднем 5-10 мин. и оказывали умеренное раздражающее действие.

Результаты исследований и вычисленные из опытов данные средней смертельной дозы – ЛД50 со стандартной средней арифметической ошибкой представлены в таблице 1.

Таблице 1.

Результаты опытов показали, что соединение под шифром МАВ - 174 по токсичности приближается к тримекаину и менее токсично, чем дикаин и лидокаин. Токсичность соединений МАВ -167 и МАВ - 175 соответствует лидокаину и меньше, чем у дикаина. Наименее токсичными оказались соединения МАВ - 161 и МАВ - 169 (плохо растворимые в воде), которые вводились в виде взвесей. ЛД50 их превышает 1000 мг/кг. МАВ - 170 по токсичности соответствует токсичности новокаина. Наиболее токсичными оказались соединения МАВ – 166, аЛД50соединения МАВ – 172 приближалось к ЛД50лидокаина. Таким образом, можно заключить, что все испытанные соединения оказались мало активными при поверхностной анестезии и оказывали умеренно раздражающее действие на роговицу глаза кроликов. Наибольший интерес представляет МАВ – 174, который по токсичности оказался менее токсичным, чем лидокаин и дикаин, и приближался к тримекаину.Острая токсичность большинства изученных соединений, кроме плохо растворимых, приближалась к лидокаину.

В связи с чем, представляется интересным изучение специфической местноанестезирующей активности большинства из них.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Стягайло C.B. Эффективность местной анестезии современными анестетиками при лечении пульпита и кариеса // Клиническая медицина. Вопросы клиники, диагностики, профилактики и лечения. - Алматы, 2007. - С. 373-380.
2. Каттерал У. Местные анестетики // Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. - М.: 2006. - С. 291 - 306.
3. Фесенко,В.С. Интоксикация местными анестетиками: старая опасность, современные мифы, новые препараты и «серебряная пуля» // Клинические вопросы. - 2008. -№ 4(17). - С. 135-142.
4. Пралиев К.Ж., Пичхадзе Г.М., Кадырова Д.М., Насырова С.Р. и др. Итоги и перспективы фармакологического изучения производных пиперидина в качестве мембраностабилизирующих средств // Вестник. - 2006. - №1. - С.251-255.
5. Насырова С.Р., Имашова Ш.О. Изыскание новых местноанестезирующих средств среди вновь синтезированных производных пиперидина //Сб. тезисов респуб. Науч. Конф., посвящ. 50-летию Западно-Казахстанской государственной медицинской академии им. М. Оспанова. - Актобе: 2007. - С. 25.
6. Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологических веществ // Методическое пособие для фармакологов. - Алматы: 2000. - 28 с.
7. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: 2005. - 832 с.