Изыскание соединений, оказывающих местноанестезирующую активность при инфильтрационной анестезии, среди новых производных пиперидина

В работе представлено изучение местноанестезирующей активности вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-161, МАВ-162, МАВ-163, МАВ-171, МАВ-173 и МАВ-175.

Установлено, что среди испытанных выше веществ, соединение МАВ-175 в сериях опытов по изучению инфильтрационной анестезии проявило себя как высокоактивное местноанестезирующее вещество, превышающее активность препаратов сравнения. 

Наиболее частой проблемой, с которой сталкивается врач любого профиля - это профилактика болевого синдрома. Одним из путей решения этой проблемы является общее обезболивание, но при его использовании возможны серьезные осложнения и побочные эффекты, прежде всего, со стороны ССС, ЦНС, ЖКТ, отдельных органов. Поэтому, несмотря на огромные успехи в развитии различных видов наркоза, удельный вес местной анестезии, являющейся альтернативой местному обезболиванию, остается высоким[1].

Местному обезболиванию, как наиболее безопасному, безвредному и простому методу, отдают предпочтение при проведении значительной части оперативных вмешательств и манипуляций в клиниках хирургического профиля.

Методическая простота и доступность выполнения в самых примитивных условиях способствует широкому распространению местной анестезии при оперативных вмешательствах на месте происшествия, особенно, при массовом потоке пострадавших в экстремальных условиях [2,3].

Целью проведенной работы было изыскание соединений, обладающих определенными преимуществами перед имеющимися местноанестезирующими препаратами в плане длительности, и силы действия.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для экспериментального изучения специфической местноанестезирующей активности и острой токсичности вновь синтезированных соединений нами были использованы методы первичного скрининга, рекомендованные Фармакологическим комитетом РК и по руководству по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [5,6].

В лаборатории органического синтеза ИХН МОН РК группой, под руководством члена корреспондента РАН, профессора Пралиева К.Д. были синтезированы новые производные пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ- 161, МАВ- 162, МАВ- 163, МАВ- 171, МАВ- 173 и МАВ- 175[4].

Исследования проводились на морских свинках-самцах массой 200-250 г. В область спины каждого животного, предварительно удалив с него волосяной покров, в 4 точках (по углам квадрата со стороной 3 см.) внутрикожно вводили в объеме 0,2 мл изотонические изучаемого соединения и Местноанестезирующая 6-8 раз для каждой Чувствительность в месте введения прикосновением притупленнойиглой сери ями по 6 прикосновений с 3-4, через каждые 5 минут, в течение 30 растворы препаратов. оценивалась концентраций. определялась инъекционной промежутками минут. Определялась “индексах максимальный индекс анестезии и анестезирующего эффекта. сравнивалась тримекаином, эталонных активность из выбранных глубина анестезии, выраженная в анестезии” (среднее из 6 опытов, - 36), длительность полной общая продолжительность

Активность соединений эталонными препаратами - с и новокаином лидокаином соответствующих концентрациях. Результаты исследований обработаны статистически.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Изучение местноанестезирующей активности вновь синтезированных производных пиперидина в условиях инфильтрационной анестезии приводилось

интрадермальным методом, описанным Бюльбринг и Уэйдом. Этот метод дает представление об интенсивности анестезирующего эффекта. Каждую концентрацию соединения испытывали на шести морских свинках. Всего поставлено 72 опыта на 36 животных (включая контроль). Определялись: индекс анестезии, длительность полной анестезии и общая продолжительность действия. Все соединения испытывались в 0,25% растворах и сравнивались с тримекаином, лидокаином и новокаином.

Результаты опытов, приведенных в таблице №1, свидетельствует о том, что все соединения в разной степени проявили активность при инфильтрационной анестезии. Наибольшая эффективность отмечается у вещества под лабораторным шифром №175.

Глубина анестезии, вызываемая им, соответствует тримекаину, но статистически достоверно превосходит таковую лидокаина и новокаина. Как видно из результатов таблицы, МАВ-175, оказывает выраженный анестезирующий эффект, превышающий по параметру силы действия соответственно МАВ-162, МАВ-161 и МАВ-163 в 1.47, 1.45 и 1.37 раза и равный по этому показателю МАВ- 173, МАВ-171.

Для суждения об активности соединения при том или ином виде анестезии, большое значение имеет продолжительность полной анестезии.

МАВ-175 в 0.25% концентрации действует продолжительнее всех изученных веществ и препаратов сравнения, приготовленных в такой же концентрации, по длительности полной анестезии.

Из всех изученных веществ полную анестезию, кроме МАВ- 175, вызывают МАВ-173 и МАВ-171. Полная нечувствительность кожи морских свинок при введении МАВ-175 держится 29,16 минут, что в 2,9 раза длительнее, чем у новокаина, в 2,05, чем у лидокаина и в 1,4 раза, чем у тримекаина. МАВ-175 превосходит МАВ-171 по этому показателю и действует несколько длительнее в сравнении с МАВ-173 (р>0,05).

Соединение МАВ-175 превышает и по параметру общей продолжительности действия все изученные вещества и препараты сравнения. Длительность действия МАВ-175 составляет 85 минут, МАВ-161, МАВ-162 и МАВ-171 действуют примерно в два раза короче, а МАВ-163 и МАВ- 173 в 1,6 и 1,4 раза, соответственно, меньше. МАВ-175 действует длительнее всех препаратов сравнения приблизительно в 2,5 раза.

Довольно выраженную анестезию проявляет МАВ-173 и МАВ-171. По силе анестезии МАВ-173 соответствует приблизительно тримекаину и превосходит новокаин и лидокаин соответственно 1,47 и 1,36 раза.

Установлено, что 0,25% растворы МАВ-173 по глубине анестезии достоверно превышают в 1,5 раза МАВ-161 и МАВ-162 и несколько превосходят по этому показателю

МАВ-171. 0,25 % растворы МАВ-173 вызывают полную анестезию в 2,5 раза большей продолжительности, чем новокаин, в 1,78 раза, чем лидокаин и действует несколько длительнее тримекаина (р>0,05). Общая продолжительность действия, вызываемая им, соответственно в 2 раза, в 1,9 и в 1,5 раза длительнее, чем у новокаина, лидокаина и тримекаина.

МАВ-171 вызывает анестезию примерно одинаковой силы с тримекаином. Индекс анестезии МАВ-171 статистически достоверно превышает по этому показателю лидокаин и новокаин в 1,36 и в 1,26 раза соответственно, а так же МАВ- 161, МАВ-162 и МАВ-163 приблизительно в 1,5 раза. МАВ- 171 по длительности полной анестезии примерно соответствует тримекаину и превосходит по этому показателю лидокаин и, особенно, новокаин (соответственно в 1,28 и 1,8 раза).

Умеренную активность при инфильтрационной анестезии оказывают МАВ-161, МАВ-162 и МАВ-163. Они вызывают примерно одинаковой силы анестезию. Индексы анестезии перечисленных выше соединений уступают по этому показателю тримекаину, и примерно соответствуют лидокаину, новокаину.

25% растворы МАВ-161 по продолжительности действия близки к тримекаину, а МАВ-162 и МАВ-163 статистически достоверно активнее всех препаратов сравнения по этому параметру. Общая продолжительность действия МАВ-163 в использованной концентрации близка к МАВ-162 и длительнее в сравнении с МАВ-161.

1 таблица - Активность и длительность действия 0,25% концентрации соединений при инфильтрационной анестезии.

Примечания: р - коэффициент корреляции по сравнению с тримекаином; р - по сравнению с лидокаином; р - по сравнению с новокаином.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Таким образом можно заключить, что при инфильтрационной анестезии МАВ-175 проявляет наибольший эффект в сравнении со всеми исследованными соединениями. По силе действия оно сопоставимо с тримекаином и превышает по этому показателу лидокаин и новокаин. МАВ-175 превосходит как по длительности полной анестезии, так и по общей продолжительности действия все изученные вещества, а также препараты сравнения и может быть предложен для углубленного изучения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nilsson J. Local anesthetic block of Kv channels: role of the S6 helix and the S5-S6 linker for bupivacaine action / J.Nilsson, M.Madeja, P.Arhem //Mol Pharmacol. - 2003. - Vol.63, №6. - P. 1417- 1429.
2. HeuermannТ., Hartman C., Anders N. Long-term endotelial cell loss after phacoemulsification peribulbar anesthesia versus intracamerallidocaine 1% prospective randomised clinical trial. // J.Cataract Refract. Surg.- 2002. - V.28, N.4. - P.639-643.
3. Задорожний, А. В. Экспериментально-клиническое обоснование применения рихлокаина в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита : автореф. дис. канд. мед. наук. - Кубань, 2013. - 100 с.
4. Имашова Ш.О., Насырова С.Р., Пичхадзе Г.М. и др. Влияние наноструктурных биополимеров на биофармацевтические свойства активных местноанестезирующих веществ // Вестник КазНМУ. - 2010. - №5. – С. 217-219.
5. Кузденбаева Р.С., Рахимов К.Д., Шин С.Н. Доклиническое изучение местноанестезирующей активности новых биологических веществ. (Методическое пособие для фармакологов).Гос. Фарм. Комитет РК. - Алматы: 2000.- 28 с
6. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ (издание второе, переработанное и дополненное)// Медицина. - М.: 2005 - С.364-392..